Doorbraak in Israël : "wetenschappers maken eerste 3D-bioprint van een volledige actieve tumor"

Screenshot video

Een doorbaak in Israël, en een wetenschappelijke prestatie voor onderzoekers van de Universiteit van Tel Aviv, ze zijn er ingeslaagd een volledige actieve en levensvatbare glioblastoomtumor met behulp van een 3D-printer te printen. De geprinte 3D tumor omvat een complex systeem van bloedvaatachtige buizen waardoor bloedcellen en medicijnen kunnen stromen, waardoor een echte tumor wordt gesimuleerd.

In de persverklaring zei de universiteit "De doorbraak zal een veel snellere voorspelling van de beste behandelingen voor patiënten mogelijk maken, de ontwikkeling van nieuwe medicijnen en de ontdekking van nieuwe medicamenteuze doelen versnellen".

De studie werd geleid door professor Ronit Satchi-Fainaro, van de Sackler Faculteit Geneeskunde en Sagol School of Neuroscience, directeur van het Cancer Biology Research Center, het hoofd van het Cancer Research and Nanomedicine Laboratory en directeur van de Morris Kahn 3D-BioPrinting for Cancer Research Initiatief, aan de Universiteit van Tel Aviv. Terwijl de nieuwe technologie is ontwikkeld door promovendus Lena Neufeld, samen met andere onderzoekers van het laboratorium van professor Satchi-Fainaro: Eilam Yeini, Noa Reisman, Yael Shtilerman, Dr. Dikla Ben-Shushan, Sabina Pozzi, Dr. Galia Tiram, Dr. Anat Eldar-Boock en Dr. Shiran Farber.

Het 3D-model van de tumor omvat "een complex systeem van bloedvatachtige buizen waardoor bloedcellen en medicijnen kunnen stromen, waardoor een echte tumor wordt gesimuleerd", aldus de universiteit.

Satchi-Fainaro legde uit dat het team besloot om 3D-bioprinting te gebruiken nadat het niet in staat was een eiwit te detecteren dat de kankercellen hielp zich te verspreiden in plaats van ze te bestrijden bij het gebruik van 2D-petrischaalmonsters.

De wetenschappers halen "een stuk" van de tumor uit de hersenen van een patiënt met glioblastoom - een agressieve kanker met een zeer slechte prognose - en gebruiken het om een ​​model af te drukken dat overeenkomt met hun MRI-scans, zei professor Ronit Satchi-Fainaro, die de leiding had over de onderzoek aan de Universiteit van Tel Aviv.

Het bloed van de patiënt wordt vervolgens door de geprinte tumor gepompt, gemaakt met een verbinding die de hersenen nabootst, gevolgd door een medicijn of therapeutische behandeling.

Terwijl eerder onderzoek dergelijke "bioprinting" heeft gebruikt om kankeromgevingen te simuleren, zeggen de onderzoekers van de Universiteit van Tel Aviv dat zij de eersten zijn die een "levensvatbare" tumor afdrukken.

"We hebben ongeveer twee weken om alle verschillende therapieën te testen die we op die specifieke tumor willen evalueren, en terug te komen met een antwoord - welke behandeling naar verwachting het beste past," zei Satchi-Fainaro.

'Het zijn niet alleen de kankercellen,' vervolgde Satchi-Fainaro in het persbericht. "Het zijn ook de cellen van de micro-omgeving in de hersenen... De fysieke en mechanische eigenschappen van de hersenen zijn anders dan die van andere organen."

Zo creëerde zij samen met het onderzoeksteam een ​​3D-model om voor elke patiënt de beste vorm van behandeling te kunnen ontwikkelen.

"Als we een monster nemen van het weefsel van een patiënt, samen met zijn extracellulaire matrix, kunnen we van dit monster 100 kleine tumoren in 3D bioprinten en veel verschillende medicijnen in verschillende combinaties testen om de optimale behandeling voor deze specifieke tumor te ontdekken," zei ze. "Als alternatief kunnen we tal van verbindingen testen op een 3D-bioprinted tumor en beslissen welke het meest veelbelovend is voor verdere ontwikkeling en investering als een potentieel medicijn."

Glioblastoom is de meest voorkomende vorm van hersenkanker bij volwassenen. Het verspreidt zich snel naar andere delen van de hersenen, waardoor het moeilijk te behandelen is. Overleving is ongeveer 40% in het eerste jaar na diagnose en 17% in het tweede, volgens de American Association of Neurological Surgeons.

We ontdekten dat dit eiwit verantwoordelijk is voor een storing in de microglia, waardoor ze de dodelijke kankercellen ondersteunen in plaats van aan te vallen, wat de verspreiding van kanker helpt. We identificeerden het eiwit echter in tumoren die tijdens de operatie waren verwijderd, maar niet in glioblastoomcellen die in ons laboratorium op 2D-plastic petrischalen waren gekweekt. De reden is dat kanker zich, net als alle weefsels, op een plastic oppervlak heel anders gedraagt dan in het menselijk lichaam. Ongeveer 90% van alle experimentele medicijnen faalt in de klinische stadia omdat het succes dat in het laboratorium wordt behaald niet wordt gereproduceerd bij patiënten."

"Het zijn niet alleen de kankercellen", legt professor Satchi-Fainaro uit. "Het zijn ook de cellen van de micro-omgeving in de hersenen; de astrocyten, microglia en bloedvaten die zijn verbonden met een microfluïdisch systeem - namelijk een systeem waarmee we stoffen zoals bloedcellen en medicijnen aan de tumorreplica kunnen leveren. Elk model wordt afgedrukt in een bioreactor we hebben ontworpen in het laboratorium, met behulp van een hydrogel die is bemonsterd en gereproduceerd uit de extracellulaire matrix die van de patiënt is genomen, waardoor het weefsel zelf wordt gesimuleerd. De fysieke en mechanische eigenschappen van de hersenen verschillen van die van andere organen, zoals de huid, borst, of bot. Borstweefsel bestaat voornamelijk uit vet, botweefsel is voornamelijk calcium; elk weefsel heeft zijn eigen eigenschappen, die het gedrag van kankercellen en hoe ze reageren op medicijnen beïnvloeden. Het kweken van alle soorten kanker op identieke plastic oppervlakken is geen optimale simulatie van de klinische setting."

Na het succesvol printen van de 3D-tumor, toonden professor Satchi-Fainaro en haar collega's aan dat, in tegenstelling tot kankercellen die groeien op petrischalen, het 3D-bioprinted model het potentieel heeft om effectief te zijn voor een snelle, robuuste en reproduceerbare voorspelling van de meest geschikte behandeling voor een specifieke patiënt.

Eilam Yeini (L), professor Satchi-Fainaro (M), en Lena Neufeld (R). Foto via universiteit van Tel Aviv

"We hebben op drie verschillende manieren bewezen dat ons 3D-model beter geschikt is voor het voorspellen van de werkzaamheid van behandelingen, het ontdekken van doelwitten en de ontwikkeling van geneesmiddelen. Ten eerste hebben we een stof getest die het eiwit dat we onlangs hadden ontdekt, P-Selectine, remde in gekweekte glioblastoomcelculturen op 2D-petrischalen en vonden geen verschil in celdeling en migratie tussen de behandelde cellen en de controlecellen die geen behandeling kregen. Daarentegen waren we in zowel diermodellen als in de 3D-bioprinted modellen, die het eiwit tot overexpressie brengen, in staat om de groei en invasie van glioblastoom te vertragen door het P-Selectine-eiwit te blokkeren.

Dit experiment toonde ons waarom potentieel effectieve medicijnen zelden de kliniek bereiken, simpelweg omdat ze niet slagen voor tests in 2D-modellen, en vice versa: waarom medicijnen als een fenomenaal succes in het laboratorium worden beschouwd , faalden uiteindelijk in klinische proeven.

Bovendien voerden we, in samenwerking met het laboratorium van Dr. Asaf Madi van de afdeling Pathologie van de Faculteit der Geneeskunde van de TAU, genetische sequencing van de kankercellen gekweekt in het 3D-bioprinted model, en vergeleek ze met zowel kankercellen gekweekt op 2D plastic als kankercellen van patiënten. We hebben dus een veel grotere gelijkenis aangetoond tussen de 3D-bioprinted tumoren en van de patiënt afgeleide glioblastomacellen die samen met hersenstromacellen in hun natuurlijke omgeving zijn gegroeid. In de loop van de tijd veranderden de kankercellen die op plastic werden gekweekt aanzienlijk en verloren uiteindelijk elke gelijkenis met de kankercellen in het hersentumormonster van de patiënt.

Het derde bewijs werd verkregen door de tumorgroeisnelheid te meten. Glioblastoom is een agressieve ziekte, deels omdat het onvoorspelbaar is: wanneer de heterogene kankercellen afzonderlijk in modeldieren worden geïnjecteerd, zal de kanker bij sommigen slapend blijven, terwijl bij anderen zich snel een actieve tumor zal ontwikkelen. Dit is logisch omdat wij, als mensen, vredig van ouderdom kunnen sterven zonder ooit te weten dat we zulke slapende tumoren hebben. Op de schaal in het lab groeien en verspreiden alle tumoren zich echter in hetzelfde tempo. In onze 3D-bioprinted tumor blijft de heterogeniteit behouden en is de ontwikkeling vergelijkbaar met het brede spectrum dat we zien bij patiënten of diermodellen."

Volgens professor Satchi-Fainaro zal deze innovatieve aanpak ook de ontwikkeling van nieuwe medicijnen mogelijk maken, evenals de ontdekking van nieuwe medicijndoelen - in een veel sneller tempo dan nu. Hopelijk zal deze technologie in de toekomst gepersonaliseerde geneeskunde voor patiënten mogelijk maken.

"Als we een monster nemen van het weefsel van een patiënt, samen met zijn extracellulaire matrix, kunnen we van dit monster 100 kleine tumoren 3D-bioprinten en veel verschillende medicijnen in verschillende combinaties testen om de optimale behandeling voor deze specifieke tumor te ontdekken. Als alternatief kunnen we test talrijke verbindingen op een 3D-bioprinted tumor en beslis welke het meest veelbelovend is voor verdere ontwikkeling en investering als een potentieel medicijn.Maar misschien is het meest opwindende aspect het vinden van nieuwe medicijnbare doeleiwitten en genen in kankercellen - een zeer moeilijke taak wanneer de tumor bevindt zich in de hersenen van een menselijke patiënt of modeldier. Onze innovatie geeft ons ongekende toegang, zonder tijdslimiet, tot 3D-tumoren die het klinische scenario beter nabootsen, waardoor optimaal onderzoek mogelijk is."

Het onderzoek is woensdag gepubliceerd in het peer-reviewed tijdschrift Science Advances. Het werd uitgevoerd in samenwerking met promovendus Lena Neufeld. De studie werd gefinancierd door de Morris Kahn Foundation, de European Research Council, het Israel Cancer Research Fund, de Israel Cancer Association, de Israel Science Foundation en Check Point Software Technologies.