• Joop Soesan

Israëlisch onderzoek bewijst dat stille mutaties de ontwikkeling van kankercellen kunnen voorspellen


Borstkankercellen. Foto WikipediaCommons


Onderzoekers van het Department of Biomedical Engineering en het Zimin Institute for Engineering Solutions Advancing Better Lives aan de Universiteit van Tel Aviv zijn in staat geweest om zowel het type kanker als de overlevingskans van patiënten te voorspellen op basis van stille mutaties in kankergenomen - 'een proof of concept' dat mogelijk veel levens kan redden in de toekomst. De resultaten van het baanbrekende onderzoek, onder leiding van professor Tamir Tuller en onderzoeksstudent Tal Gutman, zijn gepubliceerd in NPJ Genomic Medicine.


Stille mutaties worden gedefinieerd als mutaties die de volgorde van aminozuren in eiwitten niet veranderen. In de afgelopen jaren is aangetoond dat stille mutaties, zowel in als buiten het genetische coderende gebied van de cel, de genexpressie kunnen beïnvloeden en geassocieerd kunnen zijn met de ontwikkeling en verspreiding van kankercellen. De vraag of stille mutaties kunnen helpen bij het identificeren van kankertypes of het voorspellen van de overlevingskansen van patiënten, is echter nooit eerder onderzocht met kwantitatieve hulpmiddelen.


In de huidige studie, gebaseerd op ongeveer drie miljoen mutaties van kankergenomen van 9.915 patiënten, probeerden de onderzoekers het type kanker te identificeren en de overlevingskans 10 jaar na de eerste diagnose te voorspellen - alleen op basis van stille mutaties. Ze ontdekten dat de voorspellende kracht van stille mutaties vaak vergelijkbaar is met die van 'gewone', niet-stille mutaties. Bovendien ontdekten ze dat door het combineren van informatie van stille en niet-stille mutaties de classificatie kon worden verbeterd voor 68% van de kankertypes, en dat de beste overlevingsschattingen konden worden verkregen tot negen jaar na de diagnose. Bij sommige vormen van kanker verbeterde de classificatie tot wel 17%, terwijl de prognose tot 5% verbeterde.


"Ons genoom bevat, net als het genoom van alle andere levende wezens, mutaties die de volgorde van aminozuren in de gecodeerde eiwitten kunnen veranderen", legt professor Tuller uit. "Omdat deze eiwitten verantwoordelijk zijn voor de verschillende celmechanismen, zijn dergelijke mutaties betrokken bij het veranderen van gezonde cellen in kankercellen. Andere mutaties, die de aminozuren niet aantasten, worden 'stil' genoemd en jarenlang genegeerd. studie werden ongeveer 10.000 kankergenomen van elk type geanalyseerd, wat voor het eerst aantoont dat stille mutaties diagnostische waarde hebben - voor het identificeren van het type kanker, evenals prognostische waarde - om te voorspellen hoe lang de patiënt waarschijnlijk zal overleven."


Volgens professor Tuller bevat het genetische materiaal van de cel twee soorten informatie: ten eerste, de volgorde van de aminozuren die moeten worden geproduceerd, en ten tweede, wanneer en hoeveel van elk eiwit moet worden geproduceerd, namelijk de regulering van het productieproces. "Zelfs als ze de structuur van het eiwit niet veranderen, kunnen stille mutaties het proces van eiwitproductie (genexpressie) beïnvloeden, wat net zo belangrijk is. Als een cel veel kleinere hoeveelheden van een bepaald eiwit produceert, is het bijna alsof het eiwit is volledig geëlimineerd.

"Een ander belangrijk aspect, dat ook kan worden beïnvloed door stille mutaties, is de 3D-vouwing van het eiwit, die zijn functies beïnvloedt: eiwitten zijn lange moleculen die gewoonlijk uit vele honderden aminozuren bestaan, en hun vouwingsproces begint wanneer ze worden geproduceerd in het ribosoom. Vouwen kan worden beïnvloed door de snelheid waarmee het eiwit wordt geproduceerd, wat op zijn beurt kan worden beïnvloed door stille mutaties. In sommige gevallen kunnen stille mutaties ook invloed hebben op een proces dat splicing wordt genoemd, waarbij stukjes van het genetische materiaal wordt geknipt en herschikt om de uiteindelijke sequentie in het eiwit te creëren.Kortom, het lijkt erop dat stille mutaties veel lawaai kunnen maken, en in dit onderzoek konden we niet o hun impact voor de eerste keer kwantificeren."

Om hun hypothese te testen en het effect van de stille mutaties te kwantificeren, gebruikten professor Tuller en zijn collega's openbare genetische informatie over kankergenomen van de NIH in de VS. Door machine learning-technieken toe te passen op deze gegevens, verkregen de onderzoekers voorspellingen van het type van kanker en prognoses voor de overleving van patiënten - alleen gebaseerd op stille mutaties. Vervolgens vergeleken ze hun resultaten met echte gegevens uit de database.


"De resultaten van onze studie hebben verschillende belangrijke implicaties", zegt professor Tuller. "Allereerst lijdt het geen twijfel dat we door stille mutaties te gebruiken bestaande diagnostische en prognostische modellen kunnen verbeteren. Opgemerkt moet worden dat zelfs een verbetering van 17% zeer significant is, omdat er echte mensen achter deze cijfers zitten - soms zelfs wijzelf of onze dierbaren".


"Artsen die uitzaaiingen ontdekken, willen weten waar ze vandaan komen en hoe de ziekte zich heeft ontwikkeld, om de beste behandeling voor te schrijven. Als ze, hypothetisch, in plaats van verkeerde diagnoses en prognoses te geven aan vijf op de tien kankerpatiënten, slechts fouten in vier van de tien gevallen, kunnen uiteindelijk miljoenen levens worden gered.Bovendien geven onze resultaten aan dat stille mutaties in veel gevallen op zichzelf een voorspellende kracht kunnen bieden die vergelijkbaar is met die van niet-stille mutaties", aldus Tuller.


"Deze resultaten zijn vooral significant voor een reeks technologieën die momenteel in ontwikkeling zijn, waarbij wordt gestreefd naar het diagnosticeren van kankertypes op basis van DNA van kwaadaardige bronnen die zijn geïdentificeerd in eenvoudige bloedtesten. Als ons DNA niet codeert voor eiwitten, mogen we aannemen dat het meeste kanker-DNA dat wordt verkregen uit bloedmonsters stille mutaties zal bevatten."


De nieuwe studie heeft implicaties voor alle gebieden van oncologisch onderzoek en behandeling. Na deze 'proof of concept' zijn de onderzoekers van plan een startup op te richten met Sanara Ventures, gericht op stille mutaties als diagnostisch en prognostisch hulpmiddel.















106 keer bekeken0 reacties