israelnieuws israelnieuws
 
  • Joop Soesan

Israëlisch onderzoek: mutaties in niet-coderend DNA beschermen de hersenen tegen ALS


Ter illustratie. Via hayadan.org


Genetische mutaties die verband houden met een ziekte betekenen vaak slecht nieuws. Mutaties in meer dan 25 genen zijn bijvoorbeeld geassocieerd met amyotrofische laterale sclerose, of ALS, en ze verhogen allemaal het risico op het ontwikkelen van deze ongeneeslijke aandoening.


Nu heeft een onderzoeksteam onder leiding van prof. Eran Hornstein van het Weizmann Institute of Science een nieuw gen aan ALS gekoppeld, maar dit gen bevat mutaties van een ander soort: ze lijken eerder een defensieve dan een offensieve rol te spelen in de ziekte.


Het nieuw aan ALS gekoppelde gen bevindt zich in het deel van ons genoom dat ooit 'junk-DNA' werd genoemd. Dit DNA maakt meer dan 97 procent van het genoom uit, maar omdat het niet codeert voor eiwitten, werd het beschouwd als, nou ja, rommel. Hoewel dit niet-coderende DNA vandaag de dag nog steeds wordt beschouwd als biologische donkere materie, is het al bekend dat het dient als een cruciale handleiding. Het bepaalt onder meer wanneer genen in het coderende DNA - de genen die wel voor eiwitten coderen - aan- en uitgezet worden.


Het laboratorium van Hornstein in de afdelingen Moleculaire Neurowetenschappen en Moleculaire Genetica van Weizmann bestudeert neurodegeneratieve ziekten, dat wil zeggen ziekten waarbij neuronen degenereren en afsterven. Het team concentreert zich op ons niet-coderende DNA. "Dit enorme, niet-coderende deel van het genoom is over het hoofd gezien bij het zoeken naar de genetische oorsprong van neurodegeneratieve ziekten zoals ALS", legt Hornstein uit. "Dit ondanks het feit dat voor de meeste ALS-gevallen eiwitten het ontstaan ​​van de ziekte niet kunnen verklaren."


Veel mensen kennen ALS dankzij de Ice Bucket Challenge die een paar jaar geleden viraal ging. Deze zeldzame neurologische ziekte tast motorneuronen aan, de zenuwcellen die verantwoordelijk zijn voor het regelen van vrijwillige spierbewegingen die betrokken zijn bij alles, van lopen tot praten en ademen. De neuronen sterven geleidelijk af, wat uiteindelijk leidt tot ademhaling falen en de dood. Een van de symptomen van ALS is een ontsteking in de hersengebieden die verbonden zijn met de stervende neuronen, veroorzaakt door immuun mechanismen in de hersenen.


"Onze hersenen hebben een immuunsysteem", legt Dr. Chen Eitan uit, die samen met Aviad Siany het onderzoek leidde in het laboratorium van Hornstein. "Als je een degeneratieve ziekte hebt, zullen de immuun cellen van je hersenen, microglia genaamd, je proberen te beschermen en de oorzaak van de neurodegeneratie aanvallen."


Het probleem is dat bij ALS de neurodegeneratie zo ernstig wordt dat de chronische microgliale activatie in de hersenen tot extreem hoge niveaus stijgt en giftig wordt. Het immuunsysteem veroorzaakt dus schade aan de hersenen die het wilde beschermen, wat leidt tot de dood van meer motorneuronen.


Dat is waar de nieuwe bevindingen, die vandaag in Nature Neuroscience zijn gepubliceerd, van pas komen. De wetenschappers van Weizmann concentreerden zich op een gen genaamd IL18RAP, waarvan al lang bekend is dat het microglia beïnvloedt, en ontdekten dat het mutaties kan bevatten die de toxische effecten van de microglia verminderen. "We hebben mutaties in dit gen geïdentificeerd die ontstekingen verminderen", zegt Eitan.


Na analyse van de genomen van meer dan 6.000 ALS-patiënten en van meer dan 70.000 mensen die geen ALS hebben, kwamen de onderzoekers tot de conclusie dat de nieuw geïdentificeerde mutaties het risico op het ontwikkelen van ALS bijna vervijfvoudigen. Het is daarom uiterst zeldzaam dat ALS-patiënten deze beschermende mutaties hebben, en die zeldzame patiënten die ze wel hebben, hebben de neiging om de ziekte gemiddeld ongeveer zes jaar later te ontwikkelen dan degenen zonder de mutaties. Met andere woorden, de mutaties lijken verband te houden met een kernproces van ALS, waardoor de ziekte wordt vertraagd.


Om de bevindingen te bevestigen, gebruikten de onderzoekers gen bewerkingstechnologie om de beschermende mutaties in stamcellen van patiënten met ALS te introduceren, waardoor deze cellen in een laboratoriumschaal uitgroeiden tot microglia. Vervolgens kweekten ze microglia, met of zonder de beschermende mutaties, in dezelfde schalen met motorneuronen. Microglia met de beschermende mutaties bleken minder agressief te zijn ten opzichte van motorneuronen dan microglia die de mutaties niet hadden. "Motorneuronen overleefden aanzienlijk langer wanneer ze werden gekweekt met beschermende microglia, in plaats van met gewone", zegt Siany.


Eitan merkt op dat de bevindingen mogelijke implicaties hebben voor ALS-onderzoek en daarbuiten. "We hebben een nieuwe neuro protectieve route gevonden", zegt ze. “Toekomstige studies kunnen nagaan of het moduleren van deze route een positief effect kan hebben op patiënten. Op een meer algemeen niveau geven onze bevindingen aan dat wetenschappers niet-coderende DNA-gebieden niet mogen negeren - niet alleen bij ALS-onderzoek, maar ook bij het bestuderen van andere ziekten met een genetische component."


Het onderzoek van prof. Eran Hornstein wordt ondersteund door het Andrea L. en Lawrence A. Wolfe Family Center for Research on Neuroimmunology and Neuromodulation; het Kekst Familie Instituut voor Medische Genetica; het Weizmann-Brazilië Centrum voor Onderzoek naar Neurodegeneratie; het Nella en Leon Benoziyo Centrum voor Neurologische Ziekten; de Goldhirsh-Yellin Stichting; de Redhill Foundation – Sam en Jean Rothberg Charitable Trust; en het Dr. Dvora en Haim Teitelbaum Endowment Fund.





















































68 weergaven0 opmerkingen
 
israelnieuws