Screenshot YouTube
Twee recente ontdekkingen door een wetenschapper van Ben Gurion Universiteit van de Negev (BGU) en zijn internationale collega's, kunnen leiden tot nieuwe manieren om patiënten met het Allan-Herndon-Dudley-syndroom (AHDS) te behandelen, een zeldzame hersenontwikkelingsstoornis die ernstige verstandelijke beperkingen en bewegingsproblemen veroorzaakt.
In de studie, gepubliceerd in het peer-reviewed tijdschrift Thyroid, hebben wetenschappers van de Ben-Gurion University, Cedars-Sinai en de University of Chicago een gentherapie-aanpak geïdentificeerd die mogelijk kan helpen de verwoestende neurologische symptomen bij patiënten met de diagnose AHDS te voorkomen of te verminderen. .
"Het vermogen van deze gentherapie om neurologische fenotypes in dit muismodel op lange termijn te redden, is een belangrijk proof of concept om deze therapie naar de mens te verplaatsen", zei hoofdauteur van de studie, Dr. Gad Vatine van de afdeling Fysiologie en Celbiologie van de Faculteit der Gezondheidswetenschappen en het Regeneratieve Geneeskunde en Stamcel (RMSC) Research Center. "Deze studie helpt de weg vrij te maken voor veelbelovende behandelingen die de neurologische symptomen bij AHDS-patiënten zouden kunnen verlichten."
"Er zijn momenteel geen succesvolle therapieën voor de behandeling van de neurologische symptomen die optreden als gevolg van deze aandoening", zegt co-corresponderende auteur prof. Clive Svendsen, PhD, hoogleraar biomedische wetenschappen en geneeskunde en uitvoerend directeur van de Cedars-Sinai Board of Governors Regenerative Medicine Institute. "We vinden echter dat gentherapieën een veelbelovende nieuwe manier zijn om neurologische ontwikkelingsstoornissen, zoals AHDS, te behandelen."
De aandoening, die meestal in de kindertijd en alleen bij mannen wordt gediagnosticeerd, wordt veroorzaakt door een mutatie in een schildklierhormoon-transporter, bekend als MCT8, die de taak heeft om schildklierhormonen door de bloed-hersenbarrière en in hersencellen te vervoeren. Dit proces is van cruciaal belang voor de ontwikkeling en functie van het menselijk brein. Een storing in het proces leidt tot ernstige verstandelijke beperkingen en problemen met spraak en beweging. De meeste getroffen kinderen lopen of praten niet.
Om dit probleem tegen te gaan, testten onderzoekers het potentieel van een virale gentherapie, AAV9-MCT8, om te bepalen of het hersendefecten zou kunnen corrigeren bij muizen die de mutatie dragen en symptomen van de ziekte hebben. De AAV9-vector fungeert als een drager die helpt bij het afleveren van genetisch materiaal, zoals MCT8, in cellen.
"We dachten dat we de transporter misschien terug zouden kunnen krijgen met een AAV9-vector door hem genetisch te modificeren, zodat hij het eiwit MCT8 zal produceren," zei Svendsen.
Nadat de vector was gecodeerd met MCT8, bracht het team het in de bloedbaan van jonge mannelijke muizen.
"Terwijl eerder werk de expressie van het MCT8-eiwit in de hersenen van pasgeboren muizen aantoonde, was het onzeker of dit ook zou gebeuren wanneer het aan jonge mannelijke muizen zou worden gegeven, op een moment dat vergelijkbaar is met wanneer de meeste kinderen de diagnose van de ziekte krijgen," zei co-corresponderende auteur Samuel Refetoff, MD, de Frederick H. Rawson professor in de geneeskunde, een professor in de kindergeneeskunde, de commissie voor genetica en directeur van het Endocrinology Laboratory aan de Universiteit van Chicago.
De muizen vertoonden zelfs een verbetering in hun leercurve, wat suggereert dat de behandeling gunstige effecten heeft op cognitieve en motorische functies.
De tweede studie, ook gepubliceerd in Thyroid , was een samenwerkingsproject onder leiding van wetenschappers van het Institut für Biochemie und Molekularbiologie in Duitsland.
De onderzoekers ontdekten eerder dat het medicijn natriumfenylbutyraat zou kunnen helpen bij het herstellen van de MCT8-functie bij muizen met MCT8-tekort, maar ze wilden het werk uitbreiden en bepalen of het medicijn mogelijk bij mensen zou kunnen werken.
Cedars-Sinai-wetenschappers hebben al een menselijk celmodel van AHDS gemaakt met behulp van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC), een speciaal soort stamcel die elk type cel in het lichaam kan produceren met behulp van een individueel bloedmonster. Met behulp van cellen van patiënten met AHDS kon het team de neuronen van patiënten en de bloed-hersenbarrière in een laboratoriumschaal modelleren.
Het team in Duitsland gebruikte dit model vervolgens om te testen of het medicijn ook MCT8 in van mensen afgeleide cellen kon corrigeren. De onderzoekers ontdekten dat het medicijn MCT8 kon activeren en de transportfunctie van het schildklierhormoon kon herstellen door de MCT8-expressie te stabiliseren en extra schildklier hormoon transporters te activeren.
"We hebben nu twee opwindende doorbraken voor de behandeling van MCT8-tekortkomingen die echt een impact kunnen hebben op de ziekte," zei Svendsen.
Beide opties vragen om toekomstige klinische studies om deze behandelingen bij patiënten met AHDS te onderzoeken.
Het onderzoek werd ondersteund door subsidies van de Sherman Family Foundation, de Board of Governors Regenerative Medicine Institute in Cedars-Sinai, de Israel Science Foundation, het ministerie van Wetenschap en Technologie in Israël en gedeeltelijk door de Nationaal Gezondheid Instituut.
Comentarios