Foto Weizmann Instituut
Bijrollen stelen soms de show. In een nieuwe studie die vandaag in Cell is gepubliceerd, hebben onderzoekers van het Weizmann Institute of Science onder leiding van prof. Ido Amit, aangetoond dat ondersteunende cellen die fibroblasten worden genoemd, lang gezien als uniforme achtergrondspelers, in feite extreem gevarieerd en vitaal zijn.
Een subset van deze cellen zou volgens de studie de oorzaak kunnen zijn van sclerodermie - een zeldzame auto-immuunziekte. De bevindingen openen een nieuwe richting voor het ontwikkelen van een toekomstige therapie tegen deze verwoestende, ongeneeslijke aandoening.
Sclerodermie (van het Griekse skleros, wat 'hard' betekent en derma, wat 'huid' betekent) wordt gekenmerkt door de vorming van een abnormaal harde, onbuigzame huidlaag op de armen, benen en het gezicht. De manifestaties variëren sterk tussen patiënten. In ongeveer een derde van de gevallen vordert de ziekte, die vooral vrouwen van 30 tot 50 jaar treft, snel en verspreidt zich verder dan de ledematen, waardoor levensbedreigende schade aan inwendige organen ontstaat. Immuun regulerende medicijnen die normaal gesproken verlichting bieden aan mensen met auto-immuunziekten, zijn minder effectief bij sclerodermie, die een hoger sterftecijfer heeft dan andere reumatische aandoeningen.
"Sclerodermie is een van de meest frustrerende aandoeningen om te behandelen - we kunnen sommige symptomen van de patiënt verlichten, maar meestal kunnen we de oorzaak van de ziekte niet significant beïnvloeden, de progressie ervan blokkeren of het beloop ervan omkeren", zegt prof. Chamutal Gur, een senior arts op de afdeling reumatologie van het Hadassah Universitair Medisch Centrum, die de nieuwe studie leidde in het laboratorium van Amit op de afdeling Immunologie van Weizmann . Haar interesse in deze ziekte is niet alleen professioneel: bij twee van haar neven is sclerodermie vastgesteld. Toen ze zo'n drie jaar geleden als postdoctoraal fellow bij Amit's lab kwam werken, was het haar doel om de wortel van deze raadselachtige ziekte te doorgronden.
Gur en collega's lanceerden een onderzoek naar sclerodermie met behulp van technologieën die zijn ontwikkeld in het laboratorium van Amit voor het gelijktijdig onderzoeken van het genetische materiaal van duizenden individuele cellen. Deze technologieën, bekend als single-cell RNA-sequencing, onthullen de unieke identiteit van elke cel. De studie werd uitgevoerd in samenwerking met Dr. Hagit Peleg, Dr. Suhail Aamar, Dr. Fadi Kharouf, Dr. Anat Elazary en andere reumatologen van het Hadassah Universitair Medisch Centrum, en met Prof. Alexandra Balbir-Gurman, die toezicht hield op het klinische aspect van de studie, en Dr. Yolanda Braun-Moscovici, beiden van de Rambam Health Care Campus.
De onderzoekers verzamelden huidmonsters van bijna 100 sclerodermiepatiënten en van meer dan 50 gezonde vrijwilligers die als controlegroep dienden, in de grootste studie ooit van deze soort om de ziekte te onderzoeken. Terwijl ze de techniek voor het verzamelen van monsters perfectioneerde, voerde Gur bijna 20 huidbiopten op zichzelf uit.
Omdat sclerodermie wordt beschouwd als een auto-immuunziekte - dat wil zeggen een aandoening waarbij het immuunsysteem het eigen lichaam aanvalt - zochten de onderzoekers naar verschillen in immuun cellen tussen de controle- en patiëntengroepen. Maar in tegenstelling tot wat van een auto-immuunziekte zou worden verwacht, kon de analyse bij de meeste patiënten geen kenmerkend, globaal patroon van immuun afwijkingen aan het licht brengen. In plaats daarvan ontdekten de onderzoekers tot hun verbazing dat het de fibroblasten van de patiënten waren die significant verschilden van die van de controles.
Afgezien van rollen in groei en wondgenezing, werd gedacht dat fibroblasten slechts "steigers" waren die cellen op hun plaats houden. De nieuwe studie daagt dit alledaagse beeld uit: de onderzoekers ontdekten dat fibroblasten kunnen worden onderverdeeld in ongeveer tien grote groepen, die elk verschillende en vaak vitale functies uitoefenen, van het overbrengen van signalen van het immuunsysteem tot het beïnvloeden van het metabolisme, de bloedstolling en de vorming van bloedvaten. Deze groepen kunnen verder worden onderverdeeld in zo'n 200 subtypes.
Het belangrijkste is dat de onderzoekers een subset van fibroblasten hebben kunnen identificeren waarvan de concentratie sterk daalt in de vroege stadia van sclerodermie. Ze noemden deze cellen Sclerodermie-geassocieerde fibroblasten, afgekort als ScAFs (wat ook een afkorting is voor "scaffold"). Terwijl bij gezonde controles ScAF's bijna 30 procent van alle fibroblasten uitmaakten, daalde dit percentage dramatisch bij sclerodermiepatiënten en bleef het dalen naarmate de ziekte vorderde.
De onderzoekers brachten de locaties van ScAF's diep in het huidweefsel in kaart en ze tikten op het RNA van deze cellen om te bepalen wat een functionele ScAF verandert in een defecte cel die veel voorkomt bij sclerodermiepatiënten. Ze identificeerden ook biologische markers die verband hielden met specifieke soorten orgaanschade; deze markers kunnen artsen helpen bij het toedienen van een gepersonaliseerde behandeling om levensbedreigende complicaties te voorkomen. Het onderzoek onthulde ook ScAF-gerelateerde signaalroutes die kunnen worden gericht op toekomstige sclerodermietherapieën.
"De vermindering van de grootte van een kritische subset van fibroblasten lijkt een vroege gebeurtenis te zijn in het beloop van sclerodermie", zegt Amit. "Het is misschien mogelijk om een therapie te ontwerpen die dit verlies goedmaakt en de progressie van de ziekte vertraagt."
"Onze benadering is relevant voor andere ziekten", voegt Dr. Shuang-Yin Wang van het laboratorium van Amit toe, die de data-analyse van het onderzoek leidde met behulp van kunstmatige-intelligentietools. "Het onthult het enorme potentieel van nauwgezette weefselanalyse met behulp van geavanceerde eencellige technologieën voor het blootleggen van ziektedynamiek."
" Het integreren van de nieuwste eencellige gnomische onderzoekstechnieken met klinische gegevens kan nieuw licht werpen op ziekten waarvan de oorsprong momenteel onduidelijk is", besluit Amit.
Deelnemers aan de studie waren Fadi Sheban, Mor Zada, Dr. Baoguo Li, Adam Jelinski, Dr. Daniel Kirschenbaum, Dr. Diego Adhemar Jaitin, Dr. Bjørt K. Kragesteen, Dr. Chamutal Bornstein, Shir Shlomi-Loubaton, Eyal David, Oren Barboy , Dr. Adi Moshe, Dr. Assaf Weiner en Dr. Amir Giladi van de afdeling Immunologie van Weizmann; Dr. Tehila Tzemach, Prof. Yaakov Naparstek, Dr. Batia Avni, Dr. Sigal Grisariu, Dr. Rony Shreberk-Hassidim, Dr. Vered Molho-Pessach, Dr. Dalit Amar, Dr. Tomer Tzur, Dr. Rottem Kuint, Dr Moshe Gross en Dr. Shlomit Erenfeld van het Hadassah Universitair Medisch Centrum; Dr. Tomer Meir Salame, Dr. Efrat Hagai en Dr. Yoseph Addadi van de afdeling Life Sciences Core Facilities van Weizmann; Dr. Liat Fellus-Alyagor en Dana Hirsch van de afdeling Veterinaire Hulpbronnen van Weizmann; Dr. Moshe Biton van de afdeling biologische regulering van Weizmann; en dr.
Het onderzoek van prof. Amit wordt ondersteund door het Dwek Institute for Cancer Therapy Research; het Moross Integrated Cancer Center; het Belle S. en Irving E. Meller Centrum voor de Biologie van Veroudering; het Morris Kahn Instituut voor Menselijke Immunologie; het Thompson Family Foundation Alzheimer's Disease Research Fund; de Stichting Adelis; de Elsie en Marvin Dekelboum Family Foundation; de Richard & Jacqui Scheinberg en Garvan Weizmann Partnership Donors; de Ben B. en Joyce E. Eisenberg Stichting; de Wolfson Family Charitable Trust & Wolfson Foundation; de familie Vainboim; Miel de Botton; en de Europese Onderzoeksraad. Prof. Amit is de voorzitter van de Eden and Steven Romick Professorial Chair.
