Onderzoekers Weizmann Institute. Foto Ido Eitan
Niet-rokers die longkanker krijgen, kunnen effectief worden behandeld met nieuwe medicijnen, maar hun tumoren weigeren zich zonder slag of stoot over te geven. De medicijnen werken op de lange termijn niet meer omdat de tumoren secundaire mutaties krijgen waardoor ze het therapeutische effect van de medicijnen kunnen omzeilen.
In onderzoek dat vandaag in het tijdschrift Cell Reports Medicine is gepubliceerd, rapporteren onderzoekers van het Weizmann Institute of Science bevindingen die kunnen leiden tot een terugvalvrije behandeling voor een aanzienlijke subgroep van longkankerpatiënten. In een studie bij muizen hebben de wetenschappers een biomarker geïdentificeerd die artsen kan helpen bij het selecteren van longkankerpatiënten die kunnen worden behandeld met een enkel op antilichamen gebaseerd medicijn dat waarschijnlijk volledige remissie teweegbrengt, zonder terugval van kanker.
"We hebben een potentiële biomarker gevonden die de manier kan veranderen waarop patiënten met longkanker wereldwijd worden behandeld", zegt prof. Yosef Yarden van de afdeling Immunologie en Regeneratieve Biologie van Weizmann, die de studie leidde. "Net zoals de aanwezigheid van BRCA-mutaties voorspelt hoe borst- en eierstokkankerpatiënten op medicijnen zullen reageren, zou de nieuwe biomarker het mogelijk kunnen maken om sommige longkankerpatiënten te matchen met de specifieke medicatie die hen waarschijnlijk zal helpen."
Focussen op de mutaties die er toe doen
De meeste longkankers zijn te wijten aan het roken van tabak, maar de op een na grootste fractie van de gevallen treft niet-rokers en wordt gekenmerkt door mutaties in een gen dat EGFR wordt genoemd.
Het huidige onderzoek begon toen Dr. Ilaria Marrocco, toen een postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Yarden, de literatuur van klinische onderzoeken doornam en zich realiseerde dat alle patiënten met EGFR-positieve longkanker werden behandeld met hetzelfde multidrug-protocol - ongeacht welke van de 30 bekende EGFR-mutaties werden gekoesterd in hun individuele tumoren. Deze patiënten ontwikkelden uiteindelijk resistentie tegen geneesmiddelen die leidden tot terugval van kanker. Marrocco vroeg zich af of het mogelijk zou zijn om door longtumoren te sorteren op specifieke EGFR-mutaties, een meer gepersonaliseerd medicijnprotocol te creëren en betere resultaten te behalen.
“Dr. Marrocco's observatie inspireerde ons om te zoeken naar een biomarker die zou voorspellen welke patiënten goed zouden reageren op therapie, op basis van de specifieke mutaties die ze dragen', zegt Yarden. De wetenschappers besloten zich te concentreren op een van de twee meest voorkomende genvarianten geassocieerd met EGFR bij longkanker: de L858R-mutatie, waarbij een enkel aminozuur, van enkele honderden, wordt vervangen door een ander aminozuur, op punt 858 in EGFR. Deze mutatie komt voor bij ongeveer 40 procent van de longkankerpatiënten bij wie de tumoren worden gekenmerkt door EGFR-mutaties.
Foto Ido Eitan
De wetenschappers kozen ervoor om L858R te bestuderen omdat het, in tegenstelling tot andere mutaties die EGFR beïnvloeden, een unieke invloed heeft op de EGFR-functie. "In tegenstelling tot alle andere mutaties, vereist deze mutatie dat receptoren paren in het kankercelmembraan, waarna signalen die de cel instrueren om te beginnen met repliceren, naar de kern worden gestuurd", legt Yarden uit. "Met behulp van een muismodel van longkanker met de L858R-mutatie, ontdekten we dat, als deze koppeling niet plaatsvindt, er sprake is van kortsluiting - het signaal om cellulaire replicatie te initiëren kan niet naar de kern worden gestuurd en de tumor groeit niet." .”
De onderzoekers blokkeerden vervolgens de koppeling door de muizen te behandelen met een antilichaammedicijn genaamd cetuximab, bekend onder de handelsnaam Erbitux, ontwikkeld op basis van onderzoek door Yarden en wijlen prof. Michael Sela. Erbitux is door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van darm- en hoofd-halskanker.
“Na de behandeling met Erbitux kromp de longtumor van muizen en kwam niet meer terug, ook niet na lange tijd”, zegt Yarden. "Deze resultaten geven aan dat, voor het grote aantal menselijke longkankerpatiënten met de L858R-mutatie, een enkel medicijn een weg naar volledig herstel zou kunnen bieden, zonder het verwoestende fenomeen van terugval van kanker."
De nieuwe studie verklaart ook waarom eerdere pogingen om EGFR-gemuteerde longkanker met Erbitux te behandelen, mislukt waren of, in het beste geval, tegenstrijdige resultaten opleverden. Yarden legt uit: “Sinds bijna 10 jaar geleden nieuwe EGFR-remmers werden goedgekeurd als geneesmiddelen tegen longkanker, krijgen alle patiënten nu deze anti-EGFR-medicatie, ongeacht de identiteit en het aantal van hun EGFR-mutaties. Ze zijn een tijdje zeer effectief, maar ze maken het ontstaan van secundaire mutaties mogelijk die de terugval van kanker versnellen. Tegen de tijd dat Erbitux wordt gegeven, is het meestal niet meer effectief omdat het alleen tegen bepaalde EGFR-mutaties kan werken. Onze studie toont het belang aan van het voorselecteren van longkankerpatiënten die vanaf het begin effectief behandeld kunnen worden met Erbitux, op basis van hun mutatieprofiel.”
De wetenschappers zeggen dat de volgende stap zou zijn om een klinische proef te starten om de effectiviteit van deze behandeling voor menselijke longkankerpatiënten vast te stellen, iets dat gemakkelijker zal worden gemaakt door het feit dat Erbitux al is goedgekeurd voor de behandeling van andere soorten kanker. Ondertussen zijn Yarden en Marrocco enthousiast over het potentieel van hun onderzoek om uiteindelijk een impact te hebben op de klinische praktijk. Marrocco: "De L858R-biomarker kan levens helpen redden door artsen een manier te bieden om gepersonaliseerde medicamenteuze behandeling te bieden aan longkankerpatiënten die drager zijn van de relevante mutatie."
Comments