Ter illustratie. Screenshot YouTube
Mensen met cystische fibrose (CF) ontvingen eind 2019 bemoedigend nieuws: een nieuwe Trikafta-behandeling die drie geneesmiddelen combineert - elexacaftor, tezacaftor en ivacaftor - vermindert de symptomen van deze uiteindelijk dodelijke ziekte die wereldwijd zo'n 90.000 mensen treft.
Het nieuwe medicijn, hoewel het geen remedie is, doet wonderen voor de 80 procent van de patiënten met cystische fibrose met de overheersende mutatie die de ziekte veroorzaakt, F508del genaamd.
Maar hoe zit het met de 20% van de CF-patiënten die een andere genetische mutatie hebben? Die ongeveer 18.000 mensen zijn het doelwit van een nieuwe aanpak van het in Jeruzalem gevestigde biotechbedrijf SpliSense , meldt ISRAEL21C.
De technologie van het bedrijf is gebaseerd op een term die de meeste mensen tegenwoordig kennen vanwege de Covid-19-crisis: mRNA.
SpliSense manipuleert en "repareert" defect boodschapper-RNA dat een niet-functionerend cystic fibrosis transmembraan conductance regulator (CFTR) eiwit genereert.
In plaats van te proberen defecte eiwitten te repareren, genereert de technologie van SpliSense "een nieuw volledig functionerend eiwit uit RNA", vertelt de CEO van het bedrijf, Gili Hart, aan ISRAEL21c.
En hoewel de mRNA-technologie van SpliSense bedoeld is om "wees"-aandoeningen aan te pakken die te weinig patiënten hebben om grote farmaceutische budgetten te rechtvaardigen, kan het ook de andere 80% van de CF-patiënten ten goede komen, benadrukt Hart.
Er zijn ongeveer 2.000 varianten van het CFTR-gen, hoewel er slechts 300 ziekte veroorzaken. SpliSense heeft in cellen afkomstig van patiënten aangetoond dat het de CFTR-functie volledig kan herstellen.
Het bedrijf gaat nu over op diermodellen en de eerste klinische proeven bij mensen zijn gepland voor 2022. SpliSense heeft in mei een Series B-ronde van $ 28,5 miljoen opgehaald om het bedrijf naar proeven en de ontwikkeling van behandelingen voor andere longaandoeningen te brengen.
Inhalatiebehandeling
Cystic fibrosis, een erfelijke ziekte, zorgt ervoor dat het lichaam dik, plakkerig slijm produceert dat de longen kan verstoppen en de alvleesklier kan verstoppen.
Mensen met de aandoening hebben over het algemeen een kortere dan normale levensduur, ontwikkelen ernstige ademhalingsmoeilijkheden en hebben soms halverwege de veertig een longtransplantatie nodig.
Aangezien CF voornamelijk de luchtpijp, bronchiën, bronchiolen en longblaasjes aantast, is de behandeling van SpliSense bedoeld om te worden ingeademd zodat het snel de longen bereikt zonder enige opname door andere organen of de bloedbaan.
Indien goedgekeurd door regelgevers, zou de behandeling gedurende het hele leven van de patiënt wekelijks gedurende 10 minuten thuis worden toegediend. Idealiter zouden de kosten van deze dure behandeling worden opgehaald door zorgverzekeraars.
Het belangrijkste product van SpliSense is gebaseerd op "Anti Sense Oligonucleotide" (we noemen het in het kort ASO), een synthetisch nucleïnezuurmolecuul dat kan binden aan specifieke sequenties in doel-RNA-moleculen.
De ASO-sequenties zijn specifiek voor het doelmutatiegebied in het RNA, dus de behandeling zal de nabijgelegen organen en weefsels niet aantasten (of beschadigen). Dat zou mogelijke bijwerkingen moeten verminderen.
ASO's worden gebruikt voor een verscheidenheid aan toepassingen, waaronder splicing-modulatie, vandaar de naam van het bedrijf. Je kunt in dit diagram zien hoe ASO de andere helft van deze RNA-streng splitst om een volledig functioneel eiwit te creëren.
Diagram met dank aan SpliSense via ISRAEL21C
"Je hebt een RNA-sequentie met een mutatie", legt Hart uit. “We hebben een unieke technologie en algoritme waarmee we een sequentie kunnen optimaliseren en ontwerpen die compatibel is en past bij de RNA-sequentie van het gen met de mutatie. Op die manier kunnen we dit gebied manipuleren en de mutatie overwinnen.”
Hart vergelijkt het met spelen met LEGO, waarbij je sommige onderdelen eruit kunt halen en andere erin kunt brengen om 'een normale volgorde te genereren die logisch is'.
ASO's zijn effectief gebleken bij de behandeling van andere genetische ziekten zoals Duchenne-spierdystrofie en spinale musculaire atrofie. Dit is de eerste keer dat ze worden gebruikt om cystische fibrose aan te pakken.
RNA is de "handleiding" die het lichaam vertelt om bepaalde eiwitten aan te maken. Dus als er een probleem is met het RNA, zal er ook een probleem zijn met de resulterende eiwitten. De 3849 CF-mutatie resulteert bijvoorbeeld in RNA dat 'onzinletters' bevat, legt Hart uit - dat is wat het niet-functionerende eiwit genereert.
"Onze ASO's maskeren dit gebied zodat de onzinreeks het RNA niet binnenkomt."
Manipuleren, niet inoculeren
Hoewel zowel SpliSense als de Covid-19-vaccins van Moderna en Pfizer mRNA gebruiken, is er geen overlap in de technologieën.
"De vaccins genereren vanaf het begin het SARS-CoV-2-spike-eiwit om mensen te inoculeren, terwijl we proberen het bestaande RNA in ons lichaam te manipuleren om volledig functionerende eiwitten bij een patiënt te genereren", legt Hart uit.
Hart, een immunoloog, promoveerde aan het Weizman Institute of Science in Rehovot. Ze deed haar postdoc aan de Yale Medical School en keerde in 2006 terug naar Israël. Daarna richtte ze PROLOR Biotech op, dat 'bio-betere' medicijnen ontwikkelde om aandoeningen zoals groeihormoontekorten bij kinderen aan te pakken.
PROLOR werd in 2013 overgenomen door OPKO Health en Hart werd de CEO van OPKO's nieuwe Israëlische dochteronderneming. Hart werd in 2017 aangeworven om de CEO van SpliSense te worden.
De wetenschap achter SpliSense is afkomstig van prof. Batsheva Kerem van de Hebreeuwse Universiteit, een van de teamleden die het CFTR-eiwit eind jaren tachtig ontdekte toen ze een postdoc in Canada was.
Haar man, prof. Eitan Kerem, is een Israëlische kinderarts die een wereldleider is en gespecialiseerd is in longziekten bij kinderen. "Hij behandelt de meeste, zo niet alle CF-patiënten in Israël", merkt Hart op.
Beide Kerems zijn actief betrokken bij SpliSense. De technologie is door de universiteit in licentie gegeven door het Yissum-bedrijf voor technologieoverdracht van de Hebreeuwse Universiteit. SpliSense is gevestigd in het biotechpark naast het Hadassah-Hebrew University Medical Center in Jeruzalem en heeft 15 mensen in dienst.
SpliSense heeft financiële steun van Orbimed, Biotel Limited, Integra Holdings en de Cystic Fibrosis Foundation.
"Hun doel is om voor elke patiënt een behandeling te bieden", zegt Hart. “We proberen onze ASO-technologie te laten werken voor nog minder frequente mutaties. We hebben nog vijf mutaties waarvoor we al voorlopige gegevens hebben' dat SpliSense's geïnhaleerde ASO effectief kan zijn.
Voor de 18.000 CF-patiënten die buiten de reguliere behandelingen vallen, biedt SpliSense de eerste echte hoop op verlichting. De medicatie kon niet snel genoeg komen.
Voor meer informatie, klik hier
