Hebreeuwse Universiteit van Jeruzalem: Onderzoekers hebben RNA-molecuul ontdekt dat kan leiden tot nieuwe behandelingen in de strijd tegen 'superbacteriën'

Adi Lefkowitz, onderzoeksassistent aan de Hebreeuwse Universiteit van Jeruzalem, telt plaques gevormd door faag lambda op een E. coli-cultuur. Foto: Yosef Adest

Onderzoekers van de Hebreeuwse Universiteit van Jeruzalem hebben een klein RNA-molecuul ontdekt dat mogelijk de weg kan banen naar behandelingen tegen antibioticaresistente bacteriën, meldt het persbericht..

Het molecuul, genaamd PreS, stelt een bacterie-etend virus, een zogenaamde bacteriofaag (of faag), in staat om een ​​bacteriecel over te nemen en te gebruiken voor zijn eigen groei, waardoor de bacterie uiteindelijk wordt vernietigd.

"Antibioticaresistentie is een van de ernstigste wereldwijde bedreigingen voor de volksgezondheid van onze tijd", vertelde dr. Sahar Melamed, hoofd van het Melamed-laboratorium van de Hebreeuwse Universiteit.

Inzicht in de werking van fagen kan "wetenschappers helpen bij het bevorderen van onderzoek en therapieën die mogelijk kunnen bijdragen aan de bestrijding van antibioticaresistente bacteriën", aldus hij.

De door vakgenoten beoordeelde studie, onder leiding van promovendus Aviezer Silverman, masterstudent Raneem Nashef en computationeel bioloog Reut Wasserman van de Hebreeuwse Universiteit, in samenwerking met de groep van prof. Ido Golding van de Universiteit van Illinois Urbana-Champaign, verscheen donderdag in het tijdschrift Molecular Cell.

Tamar Noy (links) en Aviezer Silverman in het Melamed Lab van de Hebreeuwse Universiteit van Jeruzalem. Foto: Yosef Adest

De toename van antimicrobiële resistentie is uitgegroeid tot een wereldwijde uitdaging voor de volksgezondheid.

Wereldwijd waren deze bacteriën die resistent zijn tegen antibiotica – algemeen bekend als ‘superbacteriën’ – in 2019 rechtstreeks verantwoordelijk voor 1,27 miljoen sterfgevallen, aldus de Wereldgezondheidsorganisatie .

Al in 2013 bleek uit een rapport van de Rijksaccountant dat jaarlijks zo'n 5.000 Israëliërs stierven aan infecties die verband hielden met deze bacteriële resistentie, en dat aantal blijft stijgen.

De Frans-Canadese microbioloog Félix d'Hérelle ontdekte in 1917 als eerste bacteriofagen. Hij koos de naam van het Oudgriekse woord phagein, wat 'verslinden' of 'bacteriën opeten' betekent. Hij vond de bacteriofaag die de bacteriën vernietigde die dysenterie veroorzaken.

Na de ontdekking van penicilline stopten de meeste wetenschappers met onderzoek naar fagen. Toen bacteriën echter resistenter werden tegen antibiotica, beseften onderzoekers dat ze meer oplossingen nodig hadden en pakten ze het fagenonderzoek weer op.

De noodzaak voor een oplossing is steeds urgenter geworden, omdat steeds meer bacteriën resistent worden tegen antibiotica. Tijdens de twee jaar durende oorlog in Gaza raakten tientallen IDF-soldaten besmet met deze superbacteriën. Een van hen, Hanan Drori , overleed aan een ernstige schimmelinfectie.

In 2018 werd het Israëlische Centrum voor Faagtherapie opgericht in samenwerking met het Hadassah Medisch Centrum. De focus ligt op het therapeutische potentieel van fagen die bacteriën gericht aanvallen en doden, met talrijke succesvolle faagbehandelingen tegen microbiële infecties.

Sinds het begin van de oorlog hebben de onderzoekers van het centrum een ​​aantal van de fagen die ze ontdekken vernoemd ter nagedachtenis aan de mensen die daarbij om het leven zijn gekomen.

Melamed zei dat het lab gebruikmaakt van RIL-seq (RNA Interaction by Ligation and sequencing), een methode die hij ontwikkelde tijdens zijn postdoctoraal onderzoek in het lab van prof. Hanah Margalit aan de Hebreeuwse Universiteit.

De wetenschapper vertelde dat hij in dit onderzoek een nieuwe toepassing voor RIL-seq had ontwikkeld om interacties in kaart te brengen "terwijl de bacteriën geïnfecteerd zijn met de faag", aldus Melamed.

Prof. Sahar Melamed van het Melamed Lab in de Faculteit Geneeskunde van de Hebreeuwse Universiteit. Foto: Bruno Charbit

RIL-seq is een methode die interagerende RNA-moleculen in een cel identificeert door ze aan elkaar te "lijmen" en vervolgens de samengevoegde moleculen te sequencen om te zien welke RNA's gepaard zijn.

De onderzoekers konden bestuderen hoe kleine RNA's met elkaar "communiceerden" binnen de bacteriën, waardoor "een nieuw niveau van communicatie tussen bacteriën en fagen" aan het licht kwam, aldus de onderzoeker. Ze brachten RNA-interacties in kaart die voorheen moeilijk waar te nemen waren.

Melamed zei dat ze verrast waren door de ontdekking van het kleine RNA-molecuul PreS in een lambda-faag, die E. coli-bacteriën aanvalt.

"[Lambda] is een van de meest bestudeerde virussen van de afgelopen 75 jaar," zei hij, "maar we hebben PreS gevonden, wat niemand eerder had opgemerkt."

"PreS kaapt het replicatiemechanisme van de bacterie," aldus Melamed.

Het is dan in staat om zich "efficiënt te vermenigvuldigen binnen individuele bacteriën", legde hij uit. "Het maximaliseert ook de verspreiding ervan binnen de bacteriële populatie."

Naarmate er meer fagen worden geproduceerd, worden ze zo talrijk dat ze uit de cel breken en de bacterie doden.

Het ontrafelen van het mechanisme waarmee PreS bacteriële cellen overneemt, levert belangrijke basiskennis op die wetenschappers in de toekomst kan helpen bij het ontwerpen van slimmere en effectievere faagtherapieën.

Melamed zei dat het volgende onderzoek van zijn laboratorium zich zal richten op het vinden van andere RNA-moleculen in diverse fagen, "om te begrijpen hoe ze ook bacteriële systemen manipuleren en aanpassen aan hun behoeften."

Bacteriën die het virale kleine RNA PreS tot expressie brengen (rechts) vertonen een sterkere fluorescentie, wat wijst op een verhoogde activiteit van een bacterieel gen dat door PreS wordt gereguleerd, vergeleken met bacteriën die het RNA niet tot expressie brengen (links). Foto Aviezer Silverman

"Wetenschappers zijn actief op zoek naar alternatieve behandelingen voor antimicrobiële resistentie", aldus Melamed. "Een bijzonder veelbelovende aanpak is faagtherapie, waarbij virussen worden gebruikt die specifiek bacteriën infecteren en doden. Dit biedt een gericht en potentieel krachtig alternatief voor conventionele antibiotica."

Hij voegde eraan toe dat dit onderzoek "onze kijk op de moleculaire dialoog tussen fagen en hun gastheren verandert en potentiële nieuwe mogelijkheden biedt voor faagtherapie."