N12News: Universiteit van Tel Aviv onderzoekers hebben een mechanisme blootgelegd waardoor borstkanker kan uitzaaien naar de hersenen en een dodelijke aandoening is

Kankeronderzoek. Foto Universiteit van Tel Aviv

Een grootschalig internationaal onderzoek, geleid door onderzoekers van de Universiteit van Tel Aviv, heeft een mechanisme blootgelegd waardoor borstkanker kan uitzaaien naar de hersenen, een dodelijke aandoening waarvoor nog steeds geen effectieve behandeling bestaat. De bevindingen kunnen de ontwikkeling van nieuwe medicijnen en gepersonaliseerde monitoring mogelijk maken voor vroege opsporing en behandeling van hersenmetastasen, schrijft N12News, na het interview.

De baanbrekende studie werd geleid door prof. Uri Ben-David en prof. Ronit Sacchi-Painero, en onderzoekers dr. Catherine Lau en dr. Sabina Pozzi van de Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen van de Universiteit van Tel Aviv. De onderzoekers werkten samen met tientallen onderzoekers van 14 laboratoria in 6 landen: Israël, de VS, Italië, Duitsland, Polen en Australië. Het artikel werd gepubliceerd in het tijdschrift Nature Genetics .

Prof. Sacchi-Painero legde uit: "De meeste sterfgevallen bij kankerpatiënten worden niet veroorzaakt door de primaire tumor, maar door de uitzaaiingen naar vitale organen. Hersenmetastasen behoren tot de dodelijkste en moeilijkst te behandelen. Een van de belangrijkste en nog onbeantwoorde vragen in het kankeronderzoek is waarom bepaalde tumoren uitzaaiingen naar specifieke organen sturen en niet naar andere."

"Ondanks het belang van dit fenomeen is er nog maar weinig bekend over de factoren en mechanismen die eraan ten grondslag liggen. In deze studie hebben we onze krachten gebundeld om ons begrip te verdiepen en antwoorden te vinden."

Prof. Uri Ben-David (R) en Prof. Ronit Sachi-Painero. Foto Universiteit van Tel Aviv

De studie combineerde twee verschillende benaderingen van kankeronderzoek: het laboratorium van prof. Sacchi-Painero, dat de verbanden tussen kankercellen en hun omgeving in het lichaam (micro-omgeving) bestudeert, en het laboratorium van prof. Ben-David, dat chromosomale veranderingen onderzoekt die kenmerkend zijn voor kankercellen.

In het kader van deze complexe studie maakten de onderzoekers gebruik van een groot aantal wetenschappelijke methoden en technologieën: analyse van klinische en genomische gegevens van kankerpatiënten, genetische, biochemische, metabolische en farmacologische experimenten met kankercellen in kweek, en functionele experimenten met muizen.

Onderzoekers hebben een specifieke chromosomale verandering in borstkankercellen ontdekt die een grote kans op hersenmetastasen voorspelt. Professor Ben-David legt uit: "We ontdekten dat wanneer chromosoom nummer 17 in een kankercel een kopie van zijn korte arm verliest, de kans dat de cel metastasen naar de hersenen stuurt toeneemt. We ontdekten ook dat de reden hiervoor het verlies is van een belangrijk gen dat zich op deze arm bevindt. Dit gen is p53 , dat ook wel de 'bewaker van het genoom' wordt genoemd en een belangrijke rol speelt bij de controle van de groei en deling van cellen."

"We ontdekten dat de afwezigheid van normaal p53 noodzakelijk is voor de vorming en proliferatie van kankeruitzaaiingen in de hersenen. Toen we kankercellen met en zonder normaal p53 in de hersenen van muizen injecteerden , zagen we dat de cellen waarin we de activiteit van het gen hadden verstoord, veel meer prolifereerden. We wilden achterhalen wat het mechanisme was dat dit veroorzaakte."

Uit het onderzoek: Kankercellen communiceren met astrocyten in de hersenen. Foto Universiteit van Tel Aviv

Prof. Sacchi-Painero voegt hieraan toe: "De omgeving in de hersenen is fundamenteel anders dan de omgeving in de borst van de primaire tumor, en de vraag is hoe een borstkankercel, die zich aan deze omgeving heeft aangepast, zich kan aanpassen aan de vreemde omgeving in de hersenen. Volgens onze bevindingen is deze aanpassing nauw verbonden met schade aan het p53 -gen . "

"We ontdekten dat p53 de productie van vetzuren reguleert, een metabolisch proces dat met name essentieel is in de hersenen. Dit betekent dat cellen waarin p53 ontbreekt of beschadigd is, meer vetzuren produceren dan normale cellen, en daardoor sneller kunnen groeien en delen in de hersenen."

Vervolgens richtten de onderzoekers zich op de componenten van de hersenomgeving en op de communicatie tussen hersencellen en kankercellen. Ze identificeerden een specifiek enzym genaamd SCD1 – een belangrijk enzym bij de productie van vetzuren – waarvan de expressie en activiteit hoger zijn in kankercellen waar p53 beschadigd of afwezig is.

Prof. Ben-David: "Nadat we het mechanisme en de belangrijkste spelers hadden onthuld, wilden we de bevindingen gebruiken om te zoeken naar een mogelijke remedie tegen hersenmetastasen. We kozen ervoor om ons te richten op het SCD1- enzym en testten de werkzaamheid van verschillende geneesmiddelen die de activiteit ervan remmen en die in ontwikkeling zijn. Deze geneesmiddelen waren oorspronkelijk bedoeld voor andere ziekten, maar we ontdekten dat het remmen van SCD1 in metastatische cellen met beschadigd p53 effectief is en de ontwikkeling van kankermetastasen aanzienlijk belemmert - zowel bij muizen als in monsters van hersenmetastasen van vrouwen met borstkanker."

De onderzoekers voegen eraan toe dat hun bevindingen artsen en patiënten ook kunnen helpen bij het voorspellen van het verloop van de ziekte: al in een vroeg stadium van borstkanker is het mogelijk om vast te stellen of de cellen een mutatie in het p53 -gen hebben (of een deletie van de korte arm van chromosoom 17), wat het risico op hersenmetastasen op latere leeftijd aanzienlijk verhoogt.

Artsen zouden bijvoorbeeld agressieve biologische geneesmiddelen met ernstige bijwerkingen kunnen vermijden bij patiënten die geen hoog risico lopen op hersenmetastasen, en in plaats daarvan de voorkeur geven aan een agressieve behandeling wanneer het risico op hersenmetastasen verhoogd is. Daarnaast zou de behandelend arts monitoring kunnen uitvoeren die is afgestemd op het risiconiveau van de patiënt – zoals periodieke MRI- scans van het hoofd bij patiënten met een verhoogd risico op hersenmetastasen. Deze monitoring zou vroege detectie en behandeling mogelijk maken, wat de kans op herstel aanzienlijk zou vergroten.

De onderzoekers concluderen: "In deze studie hebben we onze krachten gebundeld in een brede internationale inspanning om een ​​zeer belangrijke vraag te beantwoorden: Wat is het mechanisme waardoor borstkanker kan uitzaaien naar de hersenen? We hebben verschillende kenmerken van kankercellen gevonden die causaal verband houden met dit dodelijke fenomeen, en de bevindingen hebben ons in staat gesteld nieuwe aangrijpingspunten voor te stellen voor de ontwikkeling van medicijnen tegen hersenmetastasen - een fenomeen waarvoor tot nu toe geen effectieve behandeling is gevonden."

" Daarnaast hebben we geneesmiddelen onderzocht die zich richten op een specifiek metabolisch mechanisme, SCD1 -remmers , en ontdekt dat deze effectief zijn bij hersenmetastasen. Bovendien verwachten we dat onze bevindingen oncologen in staat zullen stellen beter te voorspellen welke patiënten een verhoogd risico lopen en zich daarop voor te bereiden. Hoewel er nog een lange weg te gaan is, is het potentieel enorm."