Rambam Ziekenhuis Haifa test de eerste genetisch gemodificeerde behandeling voor niet-genetisch hartfalen en werkt samen met anderen

Dr. Oren Caspi. Foto Rambam

Tot nu toe waren genetisch gemodificeerde therapieën voornamelijk bedoeld voor mensen die lijden aan zeldzame genetische ziekten. Het idee dat genbewerking ook gebruikt kan worden voor de behandeling van ziekten die niet per se erfelijk of zeldzaam zijn, wint echter aan populariteit, schrijft Globes.

Onlangs werd een gentherapie, ontwikkeld door het Amerikaanse bedrijf Intellia Therapeutics, voor het eerst getest op de Rambam Health Care Campus voor de behandeling van een niet-erfelijke genetische ziekte: transthyretine cardiale amyloïdose (ATTR-CA). Een therapie voor niet-genetisch hoog cholesterol wordt wereldwijd getest; het werkingsmechanisme is vergelijkbaar met dat van het ATTR-CA-product dat in Rambam wordt getest.

Amyloïdose is een verzamelnaam voor ziekten die worden gekenmerkt door de ophoping van eiwitten in overmatige hoeveelheden of op de verkeerde plaatsen, legt dr. Oren Caspi uit, directeur van de afdeling Hartfalen en hoofd van het Cardiovasculair Onderzoeks- en Innovatiecentrum van Rambam, die de klinische studie leidde met dr. Sirouch Petcherski en dr. Aharon (Ronnie) Abbo. Genen zijn het programma waarmee eiwitten worden gecodeerd.

Wanneer er een defect is in de codeketen – van DNA naar eiwit – kunnen eiwitten ontstaan ​​die niet goed vouwen en daardoor op de verkeerde plaats terechtkomen, of kan het systeem dat ze moet afbreken falen, waardoor er een onnodige ophoping van eiwitten ontstaat.

Bij ATTR-CA vouwen de eiwitten zich niet goed door een genetisch defect of, vaker, door ouderdom. De ophoping van eiwitten veroorzaakt hartfalen, hartritmestoornissen en zelfs de dood. Naar schatting heeft ongeveer 5% van de mensen met de diagnose hartfalen deze vorm van amyloïdose.

"Toen ik geneeskunde studeerde, werd deze ziekte als ernstig en zelfs terminaal beschouwd", zegt Caspi. De laatste jaren is de behandeling ervan echter razendsnel ontwikkeld. "In 2016 werd voor het eerst een artikel gepubliceerd waaruit bleek dat de ziekte met een relatief eenvoudige test kan worden vastgesteld. De race om een ​​medicijn te ontwikkelen begon onmiddellijk en er is er al meer dan twee jaar een op de markt. Maar het bestaande medicijn stopt de achteruitgang niet, het vertraagt ​​die alleen."

Twee kenmerken van de ziekte maken haar zeer geschikt voor behandeling met genetische modificatie. Ten eerste kan het lichaam functioneren zonder grote hoeveelheden van het eiwit, wat betekent dat de productie ervan veilig kan worden stopgezet. Ten tweede wordt het eiwit geproduceerd in de lever, een orgaan dat genetisch gemodificeerde therapieën gemakkelijk absorbeert.

Het medicijn, gebaseerd op de met de Nobelprijs bekroonde genbewerkingstechnologie CRISPR-Cas9, bereikt de levercellen en knipt het defecte gen eruit, zodat het het eiwit dat de ziekte veroorzaakt niet meer kan aanmaken. Eenmaal behandeld, is de verandering in de levercellen onomkeerbaar.

Deze gentherapie is ontworpen om de progressie van de ziekte te stoppen. Het biedt voordelen op de lange termijn – mogelijk als eenmalige behandeling, hoewel in sommige gevallen periodiek onderhoud gedurende maanden of jaren nodig kan zijn terwijl levercellen regenereren. Bij vroege toediening kan het zelfs hartfalen voorkomen. Voor oudere patiënten, merkt het ziekenhuis op, is het vooruitzicht van onregelmatige behandeling bijzonder waardevol, omdat het beheren van complexe medicatieregimes bijzonder uitdagend kan zijn.

Het bestaan ​​van een dergelijke behandeling vergroot de prikkel om patiënten met hartfalen als gevolg van amyloïdose op te sporen, zelfs voordat de aandoening verergert, op een manier die hoge behandelkosten bespaart. "Dit is echt gepersonaliseerde geneeskunde, die een complete verandering in het verloop van de ziekte teweeg kan brengen, en we zijn geïnteresseerd om meer patiënten te helpen als onderdeel van het onderzoek dat in Rambam wordt voortgezet", aldus Dr. Abbo.

Hoe ziet de behandeling eruit?

Caspi: "De patiënt krijgt het medicijn intraveneus toegediend. Daarvoor krijgt hij immunosuppressieve therapie, omdat we weten dat het lichaam een ​​immuunreactie kan hebben, niet op het medicijn zelf, maar op het omhulsel waarin het medicijn wordt toegediend. Immunosuppressie is alleen voor de duur van de behandeling."

En we weten dat er geen andere veranderingen zijn, afgezien van het gen dat u wilde bewerken?

"In preklinische studies, dat wil zeggen bij dieren, is al vele malen aangetoond dat dergelijke veranderingen niet optreden. Wij geloven sterk in de veiligheid van het product, maar dit maakt natuurlijk ook deel uit van wat er in de studie wordt getest."

Een veelbelovend cholesterolonderzoek

Genetisch gemodificeerde medicijnen worden vandaag de dag al gebruikt voor de behandeling van erfelijke ziekten die het gevolg zijn van een defect in één enkel gen, zoals bètathalassemie of sikkelcelanemie. Tot nu toe bestonden dergelijke medicijnen niet voor de behandeling van deze ziekte, die zich met de leeftijd ontwikkelt. Het voordeel bij amyloïdose is dat het mechanisme dat eiwitten in het lichaam produceert, vrijwel zonder schade kan worden stopgezet. Er zijn andere ziekten met dit potentieel, zeggen Caspi en Abbo. Een van de meest interessante daarvan is hypercholesterolemie of een hoog cholesterolgehalte.

Intellia, het bedrijf waarvoor Caspi en zijn groep het huidige experiment uitvoerden, is een van de bedrijven die op dit gebied actief zijn, samen met bedrijven als CRISPR Therapeutics, Beam Therapeutics en Verve, dat naar verwachting binnenkort door Eli Lilly wordt overgenomen voor 1 tot 1,3 miljard dollar.

Hoewel cholesterol zelf een vettige substantie is en geen eiwit, is het therapeutische doel om de genen aan te pakken die coderen voor de eiwitten die verantwoordelijk zijn voor de regulering van het cholesterolgehalte in het lichaam. De behandeling is ontworpen om een ​​van nature voorkomende genetische mutatie te repliceren die voorkomt bij een deel van de bevolking, wat resulteert in een lagere cholesterolproductie – zonder schadelijke gevolgen voor de gezondheid.

In een eerste onderzoek door CRISPR Therapeutics, waarvan de resultaten afgelopen mei werden gepubliceerd, werd een aanzienlijke daling van de 'slechte' cholesterol- en triglyceridenwaarden bij de patiënten waargenomen. De proefpersonen hadden een bijzonder hoog cholesterolgehalte, als gevolg van een genetische mutatie, of hadden simpelweg een abnormaal hoog cholesterolgehalte. In de toekomst kan de behandeling ook relevant zijn voor een bredere bevolkingsgroep, mensen met een matig cholesterolgehalte, ongeacht hun afkomst – meestal een combinatie van erfelijke en omgevingsfactoren. Tot nu toe zijn er geen problematische bijwerkingen van de behandeling waargenomen.

Verve zal naar verwachting in de komende maanden resultaten presenteren van een groter onderzoek, waarbij gebruik is gemaakt van een iets ander werkingsmechanisme, naar een medicijn tegen cholesterol dat genetisch is aangepast.

Bestaande cholesterolverlagende medicijnen, zoals statines, zijn effectief en veilig voor het grootste deel van de bevolking, maar veroorzaken bij sommige patiënten bijwerkingen en het behandelplan kan complex en belastend zijn. Langdurige behandeling kan een voordelig alternatief zijn.