Universiteit van Tel Aviv: onderzoekers hebben een belangrijk moleculair mechanisme achter ALS geïdentificeerd en zijn erin geslaagd de zenuwdegeneratie te stoppen en zelfs terug te draaien

Het onderzoeksteam (van links naar rechts): Dr. Ariel Ionescu, Prof. Eran Perlson & Tal Pery Gradus. Foto UTA

Een nieuw internationaal onderzoek onder leiding van onderzoekers van de Universiteit van Tel Aviv (UTA) kan de weg vrijmaken voor een effectieve behandeling voor amyotrofische laterale sclerose (ALS), een dodelijke en momenteel ongeneeslijke neurodegeneratieve ziekte, meldt de universiteit.

Het team ontdekte een tot nu toe onbekend moleculair mechanisme dat de progressie van ALS aanstuurt en slaagde erin dit te neutraliseren met behulp van RNA-gebaseerde gentherapie. "Toen we een specifiek RNA-molecuul toevoegden aan menselijke cellen en diermodellen voor ALS, stopten de zenuwcellen met degenereren en regenereerden ze zelfs", aldus de onderzoekers. Deze baanbrekende bevindingen bieden mogelijk nieuwe hoop aan miljoenen patiënten wereldwijd.

Het mechanisme achter ALS ontrafelen

Het onderzoek werd uitgevoerd in het laboratorium van prof. Eran Perlson van de Gray Faculteit voor Medische en Gezondheidswetenschappen en de Sagol School of Neuroscience aan de Universiteit van Tel Aviv . Het werd geleid door dr. Ariel Ionescu en dr. Lior Ankol, in samenwerking met dr. Amir Dori, senior neuroloog en hoofd van de afdeling Neuromusculaire Ziekten van het Sheba Medical Center. Andere deelnemers waren onderzoekers van het Weizmann Institute of Science, de Ben-Gurion Universiteit van de Negev en onderzoeksinstellingen in Frankrijk, Turkije en Italië. Het artikel werd gepubliceerd in het toonaangevende neurowetenschappelijke tijdschrift Nature Neuroscience .

Prof. Perlson legt uit: "Ons laboratorium bestudeert ALS - een dodelijke, ongeneeslijke neurodegeneratieve ziekte. ALS tast motorneuronen aan en veroorzaakt geleidelijke verlamming van alle spieren in het lichaam. De meeste patiënten overlijden binnen 3 tot 5 jaar na de diagnose als gevolg van verlamming van de middenrifspieren en ademhalingsfalen. We weten dat bij ALS de neuromusculaire verbindingen - waar zenuwvezels (axonen) spiercellen ontmoeten en elektrische signalen van de hersenen naar de spieren overbrengen - verstoord zijn. De moleculaire mechanismen die deze schade veroorzaken, waren echter tot nu toe onbekend en daarom is er nog geen effectieve behandeling ontwikkeld. In deze studie wilden we de kern van de zaak achterhalen en nieuwe kennis genereren die de ontwikkeling van effectieve medicijnen voor ALS mogelijk zou maken."

Het beschermende effect van de gentherapie op motorische neuronen, waardoor de ‘vuurachtige’ degeneratie die kenmerkend is voor ALS wordt voorkomen. Foto UTA

Hoe de ziekte zich ontwikkelt

De huidige studie was gebaseerd op een kenmerk van ALS dat eerder in het laboratorium van prof. Perlson was ontdekt: toxische clusters (aggregaten) van een eiwit genaamd TDP-43 (meestal verantwoordelijk voor het reguleren van de eiwitproductie ter plaatse) vormen zich aan het uiteinde van de zenuw, waar deze de spier raakt. Om te ontdekken hoe deze TDP-43-aggregaten worden gevormd, gebruikten de onderzoekers een muizenmodel voor ALS, weefsels van ALS-patiënten en culturen van menselijke stamcellen.

Uit het onderzoek bleek dat spiercellen kleine RNA-moleculen produceren, microRNA-126 genaamd, en deze in blaasjes via de synapsis naar de punt van de zenuwcel sturen. Deze moleculen spelen een rol bij het voorkomen van de expressie van het TDP-43-eiwit in de neuromusculaire verbinding wanneer dit niet nodig is. Dr. Ionescu legt uit: "We ontdekten dat bij ALS de spier een kleinere hoeveelheid microRNA-126 produceert, wat leidt tot een overmaat aan TDP-43. De overmaat aan eiwit vormt toxische aggregaten die moleculen aanvallen die essentieel zijn voor de werking van de mitochondriën – de energiecentrale van de zenuwcel. Schade aan de mitochondriën veroorzaakt een energietekort, waardoor motorneuronen geleidelijk worden vernietigd en de spieren van de patiënten verlamd raken."

Het omkeren van de degeneratie

De studie toonde verder aan dat wanneer de hoeveelheid microRNA-126 wordt verminderd, een proces vergelijkbaar met ALS plaatsvindt, waarbij de neuronen worden vernietigd. Omgekeerd leidde een verhoging van de hoeveelheid microRNA-126 in weefsels van ALS-patiënten en in ALS-modelmuizen tot een verlaging van de TDP-43-waarden, waardoor de neuronen stopten met degenereren en zelfs regenereerden. De onderzoekers concludeerden dat toevoeging van microRNA-126 neuronen redt die door ALS zijn beschadigd, degeneratie van de neuromusculaire verbinding voorkomt en kan dienen als basis voor de ontwikkeling van effectieve medicijnen voor deze momenteel ongeneeslijke ziekte.

Prof. Perlson concludeert: "In deze studie hebben we voor het eerst een cruciaal moleculair mechanisme van ALS in de beginfase geïdentificeerd: een vermindering van de hoeveelheid microRNA-126 die van de spier naar de zenuw wordt getransporteerd, wat resulteert in de vorming van toxische aggregaten van het TDP-43-eiwit die neuronen doden. Onze bevindingen kunnen dienen als basis voor de ontwikkeling van een effectieve gentherapie gericht op het toevoegen van microRNA-126, wat miljoenen patiënten en hun families wereldwijd hoop kan bieden."