Universiteit van Tel Aviv: onderzoekers ontdekken waarom borstkanker zich naar de hersenen uitzaait en dodelijk wordt

Prof. Ronit Satchi-Fainaro (links) en prof. Uri Ben-David van de Gray Faculteit der Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen aan de Universiteit van Tel Aviv. Foto Universiteit van Tel Aviv

Zo'n vijf jaar geleden kwamen twee onderzoekers van de Universiteit van Tel Aviv bijeen om te bespreken wat er gebeurt wanneer borstkanker zich uitzaait naar de hersenen en dodelijke tumoren vormt, staat in persbericht Universiteit van Tel Aviv.

De resultaten van die bijeenkomst inspireerden 43 onderzoekers in 14 laboratoria in zes landen om samen te werken aan een baanbrekend onderzoek. Daarbij ontdekten ze een belangrijk mechanisme waardoor borstkanker dodelijk kan worden doordat het zich naar de hersenen uitzaait en gezonde hersencellen vernietigt.

De door vakgenoten beoordeelde bevindingen van de wetenschappers, die onlangs in het wetenschappelijke tijdschrift Nature Genetics zijn gepubliceerd , zouden kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe medicijnen en aan de vroege opsporing en behandeling van borstkanker die uitzaait naar de hersenen.

Het onderzoek werd geleid door prof. Uri Ben-David en prof. Ronit Satchi-Fainaro van de Gray Faculty of Medical and Health Sciences in Tel Aviv, samen met hun onderzoekers dr. Kathrin Laue en dr. Sabina Pozzi, en wetenschappers uit de Verenigde Staten, Italië, Duitsland, Polen en Australië.

"Deze studie is vernieuwend en mogelijk baanbrekend," vertelde prof. Stefano Santaguida, hoogleraar moleculaire biologie aan de Universiteit van Milaan en groepsleider bij het Europees Instituut voor Oncologie, aan The Times of Israel. Santaguida was niet bij de studie betrokken.

De wetenschappers analyseerden gegevens van tumoren van borstkankerpatiënten, experimenten met gekweekte kankercellen, 3D-kankermodellen en functionele experimenten met muizen.

In een videogesprek met The Times of Israel en andere kranten spraken Satchi-Fainaro en Ben-David over hun samenwerking en hoe die tot stand is gekomen.

Ben-David gaf als eerste aan dat het nog steeds onduidelijk is waarom patiënten met borstkanker tumorcellen in specifieke organen krijgen, zoals de hersenen, lever, longen of botten.

"Dit is een zeer belangrijke en nog openstaande vraag," zei Ben-David. "De meeste sterfgevallen door kanker worden niet veroorzaakt door de primaire tumor, maar door uitzaaiingen naar vitale organen. Hersenmetastasen behoren tot de dodelijkste en moeilijkst te behandelen."

Borstkankercel. Foto Prof. Ronit Satchi-Fainaro

"Mijn laboratorium onderzoekt de interactie tussen tumoren en de gastheer, oftewel hoe kankercellen, zodra ze de hersenen bereiken, ermee interageren en vervolgens hersencellen voor hun eigen doeleinden gebruiken," aldus Satchi-Fainaro.

Ben-David vertelde dat zijn laboratorium het fenomeen aneuploïdie bestudeert, dat wordt beschouwd als een kenmerk van kanker, waarbij er "enorme veranderingen in de chromosomen" optreden.

"Bijna alle tumoren hebben een onjuist aantal chromosomen," legde Ben-David uit.

Hoewel dit "intrigerende" fenomeen al meer dan een eeuw bekend is, zei Ben-David: "was er tot relatief recent weinig bekend over hoe het de ontwikkeling en progressie van kanker daadwerkelijk bevordert."

De onderzoekers gaven aan dat hun project, dat mede werd ondersteund door subsidies van de Israëlische Wetenschapsstichting en de Europese Onderzoeksraad, voortkwam uit de vraag of er een verband bestaat tussen veranderingen in chromosomen en metastase, waarbij primaire tumoren cellen naar andere organen sturen.

Dr. Sabina Pozzi (links) en Dr. Kathrin Laue van de Gray Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen aan de Universiteit van Tel Aviv. Foto Universiteit van Tel Aviv

Veel mensen denken dat kanker dodelijk is vanwege de oorspronkelijke tumor, aldus Satchi-Fainaro. In veel gevallen schuilt het echte gevaar echter in het loskomen van kankercellen van de oorspronkelijke tumor en uitzaaien naar andere delen van het lichaam. Wanneer uitzaaiingen zich vormen in vitale organen zoals de hersenen, wordt de behandeling veel moeilijker en dalen de overlevingskansen aanzienlijk.

Hersentumoren zijn moeilijker te behandelen dan tumoren in andere delen van het lichaam, omdat de hersenen worden beschermd door de bloed-hersenbarrière, een beschermende wand rond de bloedvaten in de hersenen.

De barrière voorkomt dat schadelijke stoffen zoals ziektekiemen en gifstoffen via de bloedbaan de hersenen binnendringen, maar ze blokkeert ook veel medicijnen, waaronder sommige kankermedicijnen.

Wetenschappers worstelen al jaren met de vraag waarom sommige borstkankers uitzaaien naar de hersenen en andere niet.

Een menselijk brein met een kankergezwel. Foto Mohammed Haneefa

Elke menselijke cel bevat DNA, dat instructies bevat voor de opbouw en het onderhoud van het lichaam. Binnen het DNA bevinden zich chromosomen.

Ben-David legde uit dat mensen normaal gesproken 46 chromosomen hebben, maar dat aneuploïdie ervoor zorgt dat cellen een abnormaal aantal chromosomen bevatten.

De onderzoekers ontdekten dat een specifieke verandering in chromosoom 17 de kans op uitzaaiing van borstkanker naar de hersenen aanzienlijk kan vergroten. Ze ontdekten met name dat sommige kankercellen een deel van chromosoom 17 verliezen, het zogenaamde "korte arm" van chromosoom 17.

"We ontdekten dat wanneer chromosoom 17 in een kankercel dit korte armpje verliest, de kans dat de cel uitzaaiingen naar de hersenen stuurt aanzienlijk toeneemt," legde Ben-David uit. De wetenschappers ontdekten vervolgens dat dit wordt veroorzaakt door het verlies van het gen p53.

"Het p53-gen wordt de bewaker van het genoom genoemd", voegde Satchi-Fainaro eraan toe. "Het is als de kwaliteitscontroleur in de cel. Als er iets misgaat, is p53 het gen dat de cel opdracht geeft zelfmoord te plegen. Maar wanneer p53 defect is, doet de cel dat niet, waardoor de kankercellen zich kunnen blijven delen en naar andere organen kunnen migreren."

De omgeving in de hersenen is fundamenteel anders dan die in de borst, waar de primaire tumor zich ontwikkelt, aldus Satchi-Fainaro. Borstkankercellen kunnen zich echter aanpassen aan de nieuwe omgeving in de hersenen doordat het p53-gen is aangetast.

MRI-scan van de hersenen die hersenkanker aantoont. Foto TAU

"We ontdekten dat p53 de synthese van vetzuren reguleert," aldus Satchi-Fainaro. "Cellen met beschadigd p53, of helemaal zonder p53, produceren meer vetzuren dan normale cellen."

Dit zorgt er op zijn beurt voor dat de tumorcellen sneller in de hersenen kunnen groeien.

De onderzoekers identificeerden vervolgens SCD1, een belangrijk enzym in de vetzuurproductie, en ontdekten dat de activiteit ervan aanzienlijk hoger is in kankercellen met een verstoorde p53-functie.

"Nadat we het mechanisme en de belangrijkste spelers erin hadden geïdentificeerd, wilden we de bevindingen gebruiken om te zoeken naar een potentieel geneesmiddel tegen hersenmetastasen," aldus Ben-David.

Het gebruik van een medicijn tegen de ziekte van Parkinson in de strijd tegen borstkanker.

Als onderdeel van het project testte het team verschillende medicijnen die SCD1 blokkeren, oorspronkelijk ontwikkeld voor andere ziekten, zoals de ziekte van Parkinson.

"We ontdekten dat het blokkeren van SCD1 de ontwikkeling en proliferatie van hersenmetastasen bij borstkanker aanzienlijk remde, zowel in muismodellen als in 3D-modellen gemaakt van klinische monsters van hersenmetastasen bij borstkanker," aldus Satchi-Fainaro.

Het aanpakken van SCD1 zou een toekomstige strategie kunnen worden voor de behandeling of preventie van hersenmetastasen bij borstkanker. Als onderzoekers deze medicijnen van de ene indicatie naar de andere mogen "hergebruiken", voegde ze eraan toe, dan "zouden miljarden dollars en vele jaren aan klinische studies bespaard kunnen worden."

"De onderzoekers ontdekten dat wanneer het tumorsuppressorgen p53 defect is, sommige borstkankers een grotere kans hebben om uit te zaaien naar de hersenen, omdat ze dan meer vetmoleculen aanmaken", aldus Santaguida. "De studie wijst op een duidelijk, behandelbaar zwak punt in hersenmetastasen bij p53-deficiëntie."

Het testen van tumoren op p53-problemen kan artsen helpen bij het selecteren van patiënten die baat zouden kunnen hebben bij medicijnen die deze vetzuurroute blokkeren om hersenmetastasen te behandelen of te voorkomen, aldus Santaguida.

Artsen zouden bijvoorbeeld kunnen vermijden om agressieve biologische behandelingen met ernstige bijwerkingen voor te schrijven aan patiënten die geen hoog risico lopen op hersenmetastasen, terwijl ze wel voor een agressieve behandeling kiezen wanneer het risico verhoogd is.

Daarnaast zouden artsen medische protocollen kunnen afstemmen op het risiconiveau van de patiënt, bijvoorbeeld door frequente MRI-scans van de hersenen voor patiënten met een verhoogd risico op hersenmetastasen. Dit type intensieve monitoring zou vroege detectie en behandeling mogelijk maken, waardoor de kans op herstel aanzienlijk zou toenemen.

"Als we aan onderzoek beginnen, weten we eigenlijk niet waar het ons naartoe zal leiden," zei Ben-David. "Daarom moet je onderzoekend te werk gaan, nieuwsgierig zijn en de wetenschap volgen waar die je ook heen leidt. Dat is een deel van de aantrekkingskracht van wetenschappelijk onderzoek."