Hebreeuwse Universiteit in Jeruzalem (HUJI): Waarom paracetamol – een van de meest gebruikte pijnstillers ter wereld – werkt

Foto Hebrew Universiteit

Er is geen huis in Israël en er zijn maar weinig huizen in de westerse wereld waar ze geen paracetamol (in de handel bekend als Acamol en in andere landen als Tylenol of Panadol) in hun medicijnkastje hebben staan ​​voor de behandeling van lichte tot matige pijn en koorts.

Verbazingwekkend genoeg begrijpen geneesmiddelenonderzoekers tot nu toe niet hoe deze veelgebruikte pijnstiller pijn verlicht.

Uit een nieuw onderzoek van de Hebreeuwse Universiteit in Jeruzalem (HUJI) blijkt dat paracetamol niet alleen in de hersenen werkt, maar ook de pijn bij de bron bestrijdt door in te werken op de zenuwuiteinden in het lichaam.

Het wordt gebruikt tegen spierpijn, kiespijn, lichte artritis, pijn en ongemakken veroorzaakt door verkoudheid, griep, verstuikingen en menstruatieklachten.

De onderzoekers werkten met muizen en ratten, wier lichamen op dit vlak net zo functioneren als mensen. Na inname wordt het medicijn in de lever gemetaboliseerd.

Prof. Alexander Binshtok van de faculteit geneeskunde en het centrum voor hersenwetenschappen (ELSC) van HUJI en prof. Avi Priel van de faculteit farmacie hebben bijna vier jaar aan het project gewerkt en hebben een tot dan toe onbekend perifeer mechanisme geïdentificeerd.

De actieve metaboliet van paracetamol, AM404, schakelt specifieke natriumkanalen in pijngevoelige neuronen uit, waardoor pijnsignalen worden tegengehouden voordat ze de hersenen bereiken.

Binshtok en Priel zeiden dat hun ontdekking niet alleen ons begrip van hoe een van de meest voorkomende pijnstillers ter wereld werkt, verandert, maar ook de deur opent naar de ontwikkeling van veiligere, meer gerichte pijnbehandelingen.

De onderzoekers hebben hun bevindingen onlangs gepubliceerd in het prestigieuze tijdschrift PNAS ( Proceedings of the National Academy of Sciences USA ) onder de titel "De pijnstillende paracetamolmetaboliet AM404 werkt perifeer om natriumkanalen rechtstreeks te remmen."

Paracetamol werd voor het eerst in een onstabiele en onzuivere vorm in 1852 gesynthetiseerd door de Franse chemicus Charles Gerhardt in de jaren 1850 en in de huidige vorm in 1878 door de Amerikaanse chemicus Harmon Northrop Morse.

Binshtok vertelde The Jerusalem Post en Times of Israel dat serendipiteit een rol speelde bij de ontdekking van paracetamol: onderzoekers probeerden de darmwormen van een patiënt te behandelen en vroegen apothekers om er een medicijn voor te maken.

Dat medicijn was niet effectief tegen wormen, maar de patiënt voelde wel minder pijn. Een eeuw later werd paracetamol goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA).

“We bestuderen de moleculaire en cellulaire mechanismen van normale en chronische pijn op alle niveaus, beginnend bij de uiteinden van perifere neuronen bij de doelorganen tot aan de hersenschors.

"We ontwikkelen ook nieuwe benaderingen voor pijnselectieve anesthesie – een effectieve pijnbehandeling zonder bijwerkingen", aldus Binshtok.

Wetenschappers dachten jarenlang dat paracetamol, een vrij verkrijgbaar medicijn, pijn verlichtte door alleen in de hersenen en het ruggenmerg te werken. Maar uit hun nieuwe onderzoek blijkt dat het medicijn ook buiten de hersenen werkt, in de zenuwen die als eerste pijn detecteren.

De primaire sensorneuronen van het lichaam maken AM404 aan nadat iemand paracetamol heeft ingenomen. Deze metaboliet wordt direct in de pijngevoelige zenuwuiteinden aangemaakt en werkt door specifieke natriumkanalen uit te schakelen die pijnsignalen helpen doorgeven.

Door deze kanalen te blokkeren, stopt AM404 de pijnmelding nog voordat deze begint.

"Dit is de eerste keer dat we hebben aangetoond dat AM404 rechtstreeks inwerkt op de zenuwen buiten de hersenen", aldus Binshtok.

"Het verandert ons hele begrip van hoe paracetamol pijn bestrijdt. Deze doorbraak zou ook kunnen leiden tot nieuwe soorten pijnstillers. Omdat AM404 alleen de zenuwen aanpakt die pijn veroorzaken, kan het de gevoelloosheid, spierzwakte en bijwerkingen van traditionele lokale verdovingen vermijden."

De aanbevolen maximale dagelijkse dosis paracetamol voor een volwassene is drie tot vier gram. Het kan tot een uur duren voordat het werkt. De gebruikelijke dosis is één of twee tabletten van 500 mg per keer, tot vier keer per 24 uur. De maximale dosis is acht tabletten van 500 mg per 24 uur.

Paracetamol mag niet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen die paracetamol bevatten, omdat er een risico bestaat op overdosering en ernstige leverschade. Chronisch gebruik van paracetamol kan leiden tot een daling van het hemoglobinegehalte, wat kan wijzen op gastro-intestinale bloedingen en afwijkende leverfunctietesten.

Paracetamolvergiftiging is de belangrijkste oorzaak van acuut leverfalen in de westerse wereld en is verantwoordelijk voor de meeste overdoses drugs in de VS, het Verenigd Koninkrijk, Australië en Nieuw-Zeeland.

Mensen moeten de bijsluiter lezen voordat ze paracetamol innemen, aldus Binshtok.

Hij vervolgde: "Het zal een paar jaar duren om een ​​nieuw medicijn te ontwikkelen op basis van AM404, en dan moet het FDA-goedkeuring krijgen. Ik ben geen farmacoloog, maar we hopen dat prof. Priel zich aan dit doel blijft inzetten. Wij van de medische faculteit zullen andere effecten blijven onderzoeken, waaronder de effecten op hoge koorts."

"Als we nieuwe medicijnen kunnen ontwikkelen op basis van AM404, kunnen we eindelijk pijnbehandelingen krijgen die zeer effectief zijn, maar ook veiliger en nauwkeuriger", aldus Priel.

Binshtok promoveerde in 2006 aan de HUJI, waar hij de hoogste onderscheiding ontving. Zijn afstudeeronderzoek richtte zich op de cellulaire en moleculaire kenmerken van neuronen in de barrel cortex van knaagdieren en hun synaptische connectiviteit.

Voordat hij in 2011 een onafhankelijk laboratorium bij HUJI oprichtte, was hij docent anesthesie aan de Harvard Medical School , waar hij zich met name richtte op de moleculaire en cellulaire mechanismen van normale en abnormale (chronische) pijn, van de uiteinden van perifere neuronen tot de eigenschappen van pijngerelateerde circuits in het ruggenmerg en hogere hersencentra.

In zijn laboratorium hanteert hij een multidisciplinaire aanpak om het complexe fenomeen pijn te doorgronden. Daarbij maakt hij gebruik van geavanceerde genetische, moleculaire, elektro-optische en computationele methoden om de plasticiteit van pijngerelateerde circuits langs het gehele neurale pad waarlangs pijnsignalen reizen, van de periferie naar de hersenen, te bestuderen.

Hij en zijn team ontwikkelen ook nieuwe methoden voor pijnselectieve anesthesie – een effectieve pijnbehandeling zonder bijwerkingen.

Veel mensen, wetenschappers en farmaceutische bedrijven namen contact op met het HUJI-team. "Er waren zeer interessante ideeën over hoe we verder kunnen gaan. Het is een geweldig avontuur", concludeerde Binshtok.