Dr. Shani Stern en haar team. Foto Universiteit van Haifa.
Een belangrijke ontdekking, zo mag je het resultaat van Dr, Shani Stern en haar team en de Universiteit van Haifa wel noemen, nu ze voor het eerst een aantal neurale processen hebben geïdentificeerd die gemeenschappelijk zijn voor verschillende soorten van de ziekte van Parkinson.
Hun inmiddels peer-reviewed onderzoek dat is gepubliceerd in het tijdschrift NJP Parkinson's Disease, zou een nieuwe benadering van de bestrijding van de ziekte mogelijk kunnen maken waardoor het kan worden ontdekt wanneer mensen jong zijn.
Als een ongeneeslijke hersenaandoening die één op de 500 mensen over de hele wereld treft en onbedoelde of oncontroleerbare bewegingen veroorzaakt, zoals beven, stijfheid en moeite met evenwicht en coördinatie, presenteert PD zich meestal geleidelijk en verergert in de loop van de tijd. Naarmate de ziekte voortschrijdt, kunnen mensen moeite hebben met lopen en praten en kunnen ze trillingen in een ledemaat, vertraagde bewegingen, stijve spieren, een gestoorde houding en balans en het verlies van automatische bewegingen ontwikkelen. Patiënten beginnen deze symptomen meestal rond de leeftijd van 60 te ontwikkelen en velen leven tussen de 10 en 20 jaar na de diagnose. Mannen hebben een hoger risico op PD dan vrouwen.
De processen houden verband met het vermogen van cellen om verbinding te maken met de extracellulaire matrix en hun vermogen om nieuwe synapsen te creëren. Dankzij het gebruik van de innovatieve Sendai Reprogramming techniek konden de onderzoekers voor het eerst aantonen dat zelfs bij sporadische Parkinsonpatiënten waarvoor nog geen diermodel is ontwikkeld, deze processen ook verstoord zijn.
Het team van Dr. Stern was in staat om geïnduceerde pluripotente stamcellen te creëren - een soort volwassen somatische cellen die zichzelf kunnen vernieuwen door zich te delen en zich te ontwikkelen tot de drie primaire groepen cellen waaruit een menselijk lichaam bestaat - en deze genetisch te herprogrammeren tot een embryonale stam (ES) celachtige toestand. Door te werken aan patiënten met een "sporadische" ziekte die onregelmatig voorkomt, slaagden we erin om voor het eerst de aanwezigheid van gestoorde neurale en cellulaire mechanismen op een vergelijkbare manier aan te tonen bij alle soorten ziekten die we hebben onderzocht, "legde Stern uit.
Parkinsonpatiënten lijden aan enorm verlies van zenuwcellen in het gebied van de hersenen dat bekend staat als de Substantia nigra, dat vol zit met dopaminerge neuronen. Dopamine is vereist in het proces van overdracht van berichten tussen hersencellen en speelt een sleutelrol in ons vermogen om motorische acties goed uit te voeren. Een van de problemen bij het onderzoek naar en de ontwikkeling van medicijnen is het feit dat slechts 15 procent van de gevallen van Parkinson wordt veroorzaakt door bekende genetische factoren, terwijl 85 procent wordt gedefinieerd als 'sporadisch'. Alleen in die 15 procent van de gevallen is het dan ook mogelijk om een model voor de ziekte bij dieren te maken.
Een van de problemen bij het onderzoek naar en de ontwikkeling van medicijnen is het feit dat slechts 15% van de gevallen van Parkinson wordt veroorzaakt door bekende genetische factoren, terwijl 85% wordt gedefinieerd als sporadisch. Hierdoor is het alleen mogelijk om voor die 15% van de gevallen een model voor de ziekte bij dieren te maken.
Dr Shani Stern. Foto Universiteit van Haifa
De laatste jaren is er echter een methode ontwikkeld die gebaseerd is op het herprogrammeren van rijpe cellen tot geïnduceerde pluripotente stamcellen. Volgens deze methode, die in het huidige onderzoek werd gebruikt, nemen de onderzoekers cellen van specifieke individuen, herprogrammeren ze tot stamcellen en differentiëren ze vervolgens als cellen van een ander type die dezelfde genetische belasting dragen als het individu van wie ze zijn genomen.
Dr. Stern van de Sagol Afdeling Neurobiologie aan de Universiteit van Haifa (in samenwerking met Prof. Fred Gage van het Salk Institute; Prof. Alexis Brice van ICM, Parijs; Prof. Juergen Winkler van FAU, Duitsland; en Prof. Irit Sagi van het Weizmann Instituut) werkte aan huidcelmonsters van negen patiënten met de ziekte van Parkinson. Sommige patiënten werden gediagnosticeerd met genetische mutaties, terwijl anderen de "sporadische" ziekte hadden. De huidcellen werden 'hersteld' tot stamcellen, die de onderzoekers vervolgens differentieerden in dopaminerge neuronen, zodat de cellen de genetische belasting van elke specifieke patiënt droegen en effectief 'ziek' waren van hetzelfde type Parkinson als die deelnemer. Het proces werd ook gebruikt voor vier gezonde deelnemers die een controlegroep vormden.
In de tweede fase bepaalden de onderzoekers het RNA dat tot expressie werd gebracht in de dopaminerge cellen en maakten een elektrofysiologisch profiel van de cellen, waarbij elektrische stromen en potentialen in de zenuwcellen werden gemeten. De RNA-sequencing stelde de onderzoekers in staat te begrijpen welke genen op een hoog niveau tot expressie werden gebracht en welke minder tot expressie kwamen in vergelijking met de controlegroep. Dr. Stern gebruikte bio-informatische technieken om de resultaten van de RNA-expressie te analyseren en onthulde enkele routes waarbij de mate van expressie bij de patiënten verhoogd was en andere waar deze werd onderdrukt.
De bevindingen toonden aan dat zowel de patiënten met een genetische ziekte als die met een sporadische ziekte een afname vertoonden in het vermogen van de cellen om zich te binden aan de extracellulaire matrix door middel van focale adhesie. De extracellulaire matrix is de structuur tussen de cellen die bijdraagt aan cel stabiliteit, goede ontwikkeling en het vermogen om synapsen (verbindingen) tussen cellen te creëren. "We weten dat zodra cellen zich niet goed hechten aan de matrix, een speciaal cel zelfmoordmechanisme genaamd anoikis wordt geactiveerd", legt Stern uit.
De studie vond aanvullend bewijs van mogelijke schade aan de structuren van de extracellulaire matrix – een afname van de hoeveelheid eiwitten die de matrix vormt, wat waarschijnlijk leidt tot het ontstaan van een onstabiele structuur die op zijn beurt instabiliteit, loskoppeling en dood veroorzaakt in de cellen. "Het lijkt erop dat een van de resultaten van de afname van matrixeiwitten een afname is in synaptische activiteit en in het vermogen van de cellen om functionele synapsen te creëren," voegde Stern eraan toe.
Momenteel zijn de meeste behandelingen bedoeld om verergering van de ziekte te voorkomen in plaats van te voorkomen. “Als we het potentieel voor het ontwikkelen van PD in een vroeg stadium kunnen identificeren en behandelingen kunnen ontwikkelen die de voortgang van de ziekte kunnen stoppen, kunnen we preventieve behandeling starten in een stadium waarin de sterfte aan zenuwcellen beperkt is. Dit zal ons in staat stellen om de progressie van de ziekte aanzienlijk te vertragen, "concludeerde ze.
