Screenshot YouTube
Innovatieve gentherapie kan helpen bij de behandeling van een ernstig en fataal ontwikkelingsepilepsiesyndroom dat kinderen treft.
Onderzoekers hopen dat deze genetische therapie ook kan worden aangepast aan andere vormen van genetische epilepsie en denken dat de hulpmiddelen die in dit onderzoek zijn ontwikkeld, de weg zullen effenen voor de ontwikkeling van soortgelijke behandelingen voor andere zeldzame ziekten.
Onderzoekers van onder andere de Universiteit van Tel Aviv hebben een innovatieve gentherapie ontwikkeld die kinderen kan helpen die lijden aan het syndroom van Dravet (DS) - een ernstige ontwikkelingsepilepsie die het gevolg is van een mutatie die niet van de ouders is geërfd, maar willekeurig voorkomt in de foetus. in een gen genaamd SCN1A. Het syndroom van Dravet manifesteert zich als ernstige epilepsie die niet goed onder controle is met medicatie, samen met ontwikkelingsachterstanden, cognitieve stoornissen en een grote kans op vroegtijdig overlijden.
Als onderdeel van het onderzoek werd een virus met een normaal SCN1A-gen geïnjecteerd in de hersenen van DS-muizen, en de behandeling bleek effectief te zijn in een aantal kritieke aspecten: verbetering van epilepsie, bescherming tegen vroegtijdig overlijden en significante verbetering van cognitieve vaardigheden. Belangrijk is dat deze behandeling effectief was na het begin van ernstige epilepsie in Dravet.
Volgens de onderzoekers: "We hopen dat de techniek die we in het laboratorium hebben ontwikkeld in de toekomst ook de kliniek zal bereiken en kinderen met deze ernstige ziekte zal helpen. Bovendien, aangezien er een overeenkomst is tussen Dravet en andere zeldzame ontwikkelings epilepsieën, in termen van van de symptomen en hersenveranderingen van de patiënt, hopen we dat deze behandeling ook andere vormen van genetische epilepsie kan helpen, en we denken dat de tools die we in dit onderzoek hebben ontwikkeld de weg zullen effenen voor de ontwikkeling van soortgelijke behandelingen voor andere zeldzame ziekten”.
Het onderzoek werd uitgevoerd onder leiding van Dr. Moran Rubinstein en afgestudeerde student Saja Fadila, samen met Anat Mavashov, Marina Bruzel en Karen Anderson, allen van de Sackler Faculteit der Geneeskunde en de Sagol School of Neuroscience aan de Universiteit van Tel Aviv, en Dr. Eric Kremer, van de Universiteit van Montpellier in Frankrijk. Aan het onderzoek namen ook Bertrand Beucher en Iria González-Dopeso Reyes uit Montpellier en andere onderzoekers uit Frankrijk, de VS en Spanje deel. Het onderzoek is gepubliceerd in het Journal of Clinical Investigation.
Volgens Dr. Rubinstein, "wordt het syndroom van Dravet, waarvan de incidentie ongeveer één op de 16.000 geboorten is, beschouwd als relatief veel voorkomend onder zeldzame genetische ziekten.
Op dit moment leven er ongeveer zeventig kinderen in Israël die lijden aan DS. Het is een ernstige ontwikkelingsstoornis." epilepsie, die begint met thermisch geïnduceerde aanvallen rond de leeftijd van zes maanden en zich na een jaar ontwikkelt tot frequente spontane epileptische aanvallen samen met motorische en cognitieve ontwikkelingsachterstanden. De bestaande geneesmiddelen voor epilepsie helpen kinderen met het syndroom van Down niet voldoende, die een aanzienlijk risico lopen op vroegtijdig overlijden. Het is bekend dat dit ernstige syndroom het gevolg is van een genetische mutatie die niet wordt geërfd van de ouders, maar willekeurig wordt gecreëerd in de foetus in een gen genaamd SCN1A.
Bovendien is de ziekte niet kenmerkend van een bepaald deel van de bevolking, kan niet op voorhand worden voorspeld en kan ook niet worden ontdekt tijdens de zwangerschap”.
De onderzoekers voegen toe: "Het is tegenwoordig gebruikelijk om een genetische analyse uit te voeren voor kinderen die rond de leeftijd van zes maanden last hebben van complexe thermisch geïnduceerde aanvallen. Maar zelfs als de test detecteert dat het probleem in het SCN1A-gen zit, zal de definitieve diagnose wordt vaak gegeven nadat de epilepsie verergert, met het optreden van ernstige spontane convulsies en ontwikkelingsachterstanden Hoewel het belangrijk is om een vroege diagnose te hebben, wordt de diagnose vaak uitgesteld en wordt de diagnose bij de meeste kinderen pas gesteld op de leeftijd van één of twee jaar en soms zelfs later.
Onlangs ontwikkelde genetische therapieën zijn effectief gebleken bij DS-muizen, en sommige bevinden zich nu zelfs in de fase van klinische proeven bij mensen. Deze behandelingen hebben echter alleen werkzaamheid aangetoond bij DS-muizen wanneer ze in zeer vroege stadia worden gegeven, zelfs vóór het begin van de symptomen. Aangezien gentherapie een complexe en invasieve procedure is, zal het niet worden gegeven aan kinderen zonder een bepaalde diagnose van DS.
Daarom hebben we ons in deze studie geconcentreerd op het ontwikkelen van een behandeling die effectief zou zijn na het begin van aanvallen, zelfs op relatief late leeftijd. Aangezien het syndroom ook ontwikkelingsachterstanden omvat, probeerden we bovendien een behandeling te ontwikkelen die zowel de epilepsie als de cognitieve symptomen zou verlichten.”
Dr. Rubinstein voegt eraan toe: "Bij genetische therapieën is het gebruikelijk om virussen te gebruiken als dragers die normaal genetisch materiaal in het lichaam van de patiënt brengen om het aan het beschadigde DNA toe te voegen en normale activiteit mogelijk te maken. Voor dit doel wordt het virus gemanipuleerd: het oorspronkelijke genetische materiaal wordt verwijderd zodat het geen ziekte kan veroorzaken of zichzelf kan repliceren, en in plaats daarvan wordt het relevante normale gen erin verpakt.
Voor dit doel wordt het virus gemanipuleerd: het oorspronkelijke genetische materiaal wordt verwijderd zodat het geen ziekte kan veroorzaken of zichzelf kan vermenigvuldigen, en in plaats daarvan wordt het relevante normale gen erin verpakt.
In het geval van Syndroom van Dravet, aangezien het SCN1A-gen erg groot is, was het niet mogelijk om gewone virussen te gebruiken die gewoonlijk voor dit doel worden gebruikt en was er een virus nodig dat grote genen kan dragen en overdragen. In onze studie hebben we dit probleem opgelost door een virus genaamd Canine adeno virus type 2 te gebruiken als drager van het normale gen.”
Vervolgens injecteerden de onderzoekers het dragervirus rechtstreeks in de hersenen van DS-muizen, zodat het virus de defecte zenuwcellen kon infecteren. De onderzoekers leggen uit dat de behandeling een directe injectie in de hersenen vereist, omdat het door de grootte en eigenschappen van het virus niet door de bloed-hersenbarrière kan.
Eenendertig muizen werden behandeld toen ze drie weken oud waren, na het begin van spontane convulsies (overeenkomend met een leeftijd van één tot twee jaar bij kinderen), en dertien muizen werden behandeld toen ze vijf weken oud waren (overeenkomend met ongeveer zes tot acht jaar oud). bij kinderen). De injectie werd uitgevoerd in verschillende delen van de hersenen, en daarnaast werd een leeg virus geïnjecteerd in de hersenen van achtenveertig muizen ter controle.
De resultaten waren veelbelovend: de hoogste werkzaamheid werd waargenomen wanneer de behandeling werd geïnjecteerd op een leeftijd van drie weken. Bij deze muizen stopten de aanvallen volledig binnen slechts zestig uur na injectie, nam de levensverwachting aanzienlijk toe en was de cognitieve stoornis (gediagnosticeerd met behulp van ruimtelijke geheugentests) volledig hersteld.
Zelfs bij muizen die op een leeftijd van vijf weken werden behandeld, werd een significante verbetering waargenomen, wat tot uiting kwam in een afname van de epileptische activiteit en bescherming tegen thermisch geïnduceerde aanvallen. Bij de muizen in de controlegroep muizen die een leeg virus kregen, werd geen verbetering waargenomen en ze leden net als onbehandelde muizen aan de symptomen van de ziekte, en ongeveer 50% van hen stierf een vroege dood als gevolg van de ernstige epilepsie. Bovendien werd de behandeling toegepast op gezonde muizen zonder schadelijke resultaten - een bewijs van de veiligheid ervan.
De onderzoekers leggen uit: "Onze behandeling voegde een normaal gen toe aan de beschadigde neuronen in de hersenen, wat voldoende was om ze weer normaal te laten functioneren. De terugkeer van het normale gen in zijn geheel is vooral belangrijk voor de behandeling van het syndroom van Dravet, omdat bij verschillende kinderen de mutatie komt op verschillende plaatsen in het gen voor en het injecteren van een compleet gen is een uniforme behandeling die geschikt is voor alle patiënten met het syndroom van Down.
Daarnaast ontdekten we dat het voor het doel van de studie gekozen virus veel zenuwcellen in de hersenen infecteert en zich verspreidt ver buiten de injectieplaats, wat bijdraagt aan de effectiviteit ervan.
Dr. Rubinstein concludeert: "De behandeling die we hebben ontwikkeld, is de eerste waarvan is bewezen dat deze effectief is voor het syndroom van Dravet wanneer deze wordt gegeven na het begin van spontane convulsies, en de eerste die resulteerde in een verbetering van de cognitieve functie van de DS-muizen. We een patent geregistreerd, en we hopen dat de behandeling in de toekomst de kliniek zal bereiken en kinderen zal helpen die aan deze ernstige ziekte lijden. Daarnaast onderzoeken we momenteel of het ook geschikt kan zijn voor andere genetische neurologische ontwikkelingsziekten. Het platform dat we hebben ontwikkeld is een plug & play-platform voor genetische therapieën, en misschien kunnen we in de toekomst verschillende soorten normaal genetisch materiaal in het dragervirus stoppen om aanvullende ziekten te behandelen”.
