N12News: Onderzoekers van Rambam Ziekenuis hebben een neuraal mechanisme ontdekt dat verband houdt met schizofrenie en gerichte hersenstimulatie herstelde verloren functies

Artsen in het Rambam ziekenhuis. Foto Rambam

Schizofrenie, een ernstige chronische psychische aandoening, treft miljoenen mensen en verlamt het vermogen van patiënten om logisch te denken, te leren en zich aan te passen aan hun omgeving, meldt N12News uit persbericht Rambam ziekenhuis.

De oorzaak van de ziekte blijft tot op de dag van vandaag een mysterie voor neurowetenschappers. Israëlische onderzoekers van het Rambam ziekenhuis hebben voor het eerst een diepgelegen controlegebied in de hersenen ontdekt dat verband houdt met de ziekte. Ze hebben aangetoond dat gerichte elektrische stimulatie van dit gebied functies kan herstellen die de controle over beweging, leren, besluitvorming en gewoontes bij patiënten beïnvloeden.

"De studie wijst op een nieuwe therapeutische richting, die in de toekomst de behandelingsmogelijkheden kan uitbreiden voor patiënten met schizofrenie die onvoldoende reageren op bestaande behandelingen," aldus dr. Nir Ash, arts en onderzoeker bij de afdeling Psychiatrie van het Rambam ziekenhuis, die de studie leidde onder supervisie van prof. Hagai Bergman, hersenonderzoeker aan de Hebreeuwse Universiteit en laureaat van de Israëlische Prijs.

De baanbrekende studie, waarvan de bevindingen zijn gepubliceerd in het prestigieuze tijdschrift "Nature Communications", werd deze week gepresenteerd tijdens de Onderzoeksdag in Rambam.

De studie toonde aan dat gerichte elektrische stimulatie bij dieren het vermogen herstelt om effectief te leren, weloverwogen te kiezen tussen verschillende opties en een evenwicht te bewaren tussen bestaande kennis en het verkennen van nieuwe situaties.

Volgens dr. Ash werd het herstel van de functies mogelijk gemaakt door gerichte stimulatie van de neurale mechanismen in een centraal gebied van de basale ganglia, het zogenaamde externe pallidum (GPe). Dit gebied fungeert als een dynamische klep die de informatiestroom reguleert en een soepele overgang mogelijk maakt tussen automatische handelingen en handelingen die flexibel denken vereisen in nieuwe situaties.

Foto Rambam ziekenhuis

Het experiment herstelde verloren cognitieve vaardigheden.

In een baanbrekend experiment met dieren die een schizofrenie-achtige toestand vertoonden, corrigeerde continue laagfrequente stimulatie van 13 Hz in de GPe, de centrale "klep" in de basale ganglia van de hersenen, opmerkelijk snel alle gedragsstoornissen en herstelde verloren functionele vaardigheden, waaronder het vermogen om effectief te leren, verstandig te kiezen tussen opties en een perfecte balans te bewaren tussen het benutten van bestaande kennis en het moedig verkennen van nieuwe mogelijkheden.

De studie identificeerde een centraal regulerend mechanisme in de hersenen dat verstoord is bij schizofrenie en wees tevens op een behandelingsoptie: de ontwikkeling van een nieuwe diepe hersenstimulatie (DBS)-methode die zich richt op aanhoudende cognitieve en negatieve symptomen – een gebied waar bestaande medicamenteuze behandelingen slechts beperkte verlichting bieden.

Dr. Ash legde uit: "Bij schizofrenie komen sommige gedragsproblemen voort uit schade aan speciale receptoren in de hersenen, de zogenaamde NMDA-receptoren. Deze receptoren zijn verantwoordelijk voor een goede communicatie tussen zenuwcellen, wat flexibel denken en leren mogelijk maakt.

Wanneer deze receptoren geblokkeerd zijn, ontstaat er 'verward' gedrag, waarbij een deel van het denksysteem in de hersenen wordt uitgeschakeld. Dit leidt tot onvoorspelbaar en ineffectief gedrag, zoals willekeurige keuzes zonder reden en een traag leerproces. In plaats van weloverwogen te kiezen tussen opties op basis van ervaring, springen patiënten van de ene naar de andere optie, simpelweg omdat ze zich niet kunnen concentreren of van hun fouten kunnen leren."

Na diepe stimulatie van de GPe keerden de prestaties terug naar een niveau vergelijkbaar met dat van een gezonde persoon, met een significante verbetering van de leersnelheid en de kans om over te schakelen naar de juiste keuze na een discrepantie tussen verwachting en resultaat.

Hoogfrequente stimulatie van 130 Hz verergerde het probleem echter juist en verminderde de cognitieve flexibiliteit verder. "Dit resultaat markeert voor het eerst een specifiek hersendoelwit en een nauwkeurig stimulatieprotocol dat kan dienen als basis voor diepe hersenstimulatie (DBS) van de cognitieve en negatieve symptomen van medicatieresistente schizofrenie", aldus de onderzoeker.

Computermodellen bevestigden dat de GPe fungeert als een dynamische aandachtsregulator en toonden aan dat een laag en nauwkeurig stimulatieniveau niet alleen het gedrag, maar ook de gehele hersendynamiek herstelde.

Dr. Nir Ash, arts en onderzoeker bij de psychiatrische afdeling van Rambam ziekenhuis. Foto Rambam

De huidige medicijnen behandelen de symptomen, niet de oorzaak.

Mentale flexibiliteit en evenwicht bij het verkennen van nieuwe situaties vormen de basis voor adaptief gedrag in het dagelijks leven. Het is het vermogen om nieuwe regels te leren, te experimenteren met nieuwe mogelijkheden en vast te houden aan wat werkt. Bij schizofrenie is dit vermogen aangetast.

Het basale ganglia-dorsale prefrontale cortex (BG-DLPFC)-netwerk wordt al lange tijd in verband gebracht met deze processen, maar tot aan dit onderzoek was er geen duidelijk mechanisme of praktische manier om de disfunctie te verhelpen, met name in gevallen van resistente ziekte waarbij antipsychotica voornamelijk de positieve symptomen beïnvloeden, waardoor cognitieve stoornissen een belangrijk obstakel vormen voor revalidatie.

Volgende stap: klinisch onderzoek bij mensen

De centrale hypothese was dat de GPe niet slechts onderdeel is van een motorisch circuit, maar een centrale regulator die beloningssignalen decodeert en de aandacht stuurt om exploitatie en exploratie in balans te brengen door een dynamische invloed op de DLPFC. De hypothese was dat het blokkeren van NMDA-receptoren deze regulatie zou verstoren en schizofrenie-achtige patronen zou veroorzaken, en dat stimulatie met de juiste frequentie deze regulatie zou herstellen. De resultaten ondersteunden deze hypothese en onthulden de GPe als een nieuw therapeutisch doelwit.

"Onze volgende stap is een eerste klinische studie bij mensen," concludeerde dr. Ash. "De volgende studie zal voortbouwen op de huidige bevindingen - laagfrequente diepe elektrische stimulatietherapie - om de veiligheid en impact op het dagelijks functioneren bij therapieresistente schizofrenie te onderzoeken.

Dit is mogelijk het eerste instrument in zijn soort dat direct negatieve cognitieve symptomen aanpakt. Het kan patiënten een deel van de verloren flexibiliteit teruggeven, wat leidt tot een dramatische verbetering van de levenskwaliteit - en een behandeling bieden die de weg vrijmaakt voor herstel."

Voor Rambams Onderzoeksdag werden 160 onderzoeksabstracten ingediend uit de vakgebieden geneeskunde, verpleegkunde en paramedische zorg. Hiervan werden 8 uitstekende studies geselecteerd voor een mondelinge presentatie, waaronder de studie van Dr. Ash. Daarnaast werden nog eens 100 studies gepresenteerd als posters.

Dr. Yaniv Dotan, directeur van het Rambam Longinstituut en voorzitter van het organisatiecomité van de Onderzoeksdag, concludeerde: "De Onderzoeksdag bood een platform voor nieuwe ideeën, technologische innovaties en samenwerkingen met academische en industriële instellingen.

Het is belangrijk dat het Israëlische publiek weet dat het bevorderen van onderzoek een noodzakelijke voorwaarde is voor de geneeskunde van de toekomst, en onze teams denken voortdurend na over hoe de patiëntenzorg verbeterd kan worden en hoe een nieuwe generatie wetenschappers-artsen kan worden opgeleid."