Ter illustratie. Foto Orit Gefen/ Yaov Balaban via Hebreeuwse Universiteit
Al bijna twee jaar houden newsfeed's ons op de hoogte van de dagelijkse strijd om het coronavirus uit te roeien. Het is dus gemakkelijk om te vergeten dat er ook veel soorten bacteriën zijn die de menselijke gezondheid bedreigen - onze overleving hangt af van de constante zoektocht naar nieuwe antibiotica die ze kunnen vernietigen. Recent onderzoek biedt een belangrijk inzicht in de complexe reactie van bacteriën op antibiotica en opent de mogelijkheid om een nieuwe en effectievere klasse geneesmiddelen te ontwikkelen om belangrijke bacteriële ziekten te bestrijden.
Antibiotica vallen in twee categorieën: bacteriedodende medicijnen die de bacteriën doden en medicijnen die bacteriostatisch zijn. Deze laatste verstoren de normale werking van de bacteriën, zodat ze zich niet langer kunnen vermenigvuldigen, waardoor ons immuunsysteem de laatste dodelijke slag moet toedienen. Beide antibiotica duwen bacteriën naar een bijna-doodtoestand voordat ze definitief worden geëlimineerd. Volgens onderzoek aan de Hebreeuwse Universiteit van Jeruzalem (HU), geleid door professor Nathalie Q. Balaban en promovendus Yoav Kaplan, komen bacteriën onder deze levensbedreigende stress in een "verstoorde" staat wanneer ze heel anders functioneren dan normale bacteriën. De baanbrekende bevindingen werden gepubliceerd in Nature.
Wanneer de stress wordt weggenomen, vervagen de bacteriën niet en sterven ze niet, maar herstellen en reproduceren ze zich uiteindelijk – waarbij elke individuele cel zich op een andere manier gedraagt dan zijn genetisch identieke naburige cellen. In de 'verstoorde' toestand reageren de bacteriën niet op ons huidige arsenaal aan antibiotica, die alleen zijn ontworpen om bacteriën in hun normale toestand te behandelen. "Bacteriën in de verstoorde toestand hebben een andere behandeling nodig dan ons huidige arsenaal aan antibiotica", deelde Balaban mee. "We beginnen nu nieuwe farmacologische middelen te onderzoeken die bacteriën kunnen verslaan tijdens de verstoorde toestand."
Hoewel bacteriën eencellige organismen zijn, zijn ze buitengewoon complex. Net als afzonderlijke cellen in elk organisme, zijn ze in staat tot zelfregulatie wanneer ze worden blootgesteld aan verschillende belastingen. Als je bijvoorbeeld de temperatuur verhoogt, maken bacteriën eiwitten aan die de cel beschermen tegen hitte. Beperk hun inname van voedingsstoffen en de cellen zullen zich aanpassen zodat de cel kan overleven en opnieuw kan groeien wanneer de voedingsstoffen beschikbaar komen. Veel van deze reacties zijn geanalyseerd en de mechanismen die door de cel worden toegepast, zijn goed begrepen. Wanneer de stress echter plotseling en ernstig is, komen deze reacties niet in actie en blijven de mechanismen die het gedrag van cellen beheersen een mysterie.
Het team van Balaban had eerder aangetoond dat een subpopulatie van bacteriën in een bevroren of slapende toestand terechtkomt wanneer ze wordt uitgehongerd en uiteindelijk, in een voedselrijke omgeving, volledig zal herstellen en opnieuw zal groeien. Deze "persistente" bacteriën zijn heel anders dan "resistente" bacteriën, die een genetische mutatie hebben ontwikkeld die ervoor zorgt dat ze niet bezwijken voor een bepaald antibioticum. Verder is er, ondanks uitgebreid onderzoek, geen duidelijk begrip van de mechanismen die persistentie beheersen.
Om een model te ontwikkelen dat het gedrag kan voorspellen van bacteriën die dramatische bijna-dood-omstandigheden ervaren, onderzocht het team van Balaban het gedrag van individuele cellen van een stam van E.coli - bacteriën die vaak worden gebruikt in laboratoriumexperimenteel werk. Wilde varianten van deze bacterie kunnen ernstige gastro-intestinale infecties veroorzaken met levensbedreigende complicaties. De bloeiende cellen kregen een dosis van een chemische stof (SHX) die onmiddellijk honger veroorzaakt. Deze acute stress, net als een grote dosis antibiotica, staat de cellen niet toe om een adaptieve reactie in gang te zetten.
De SHX werd gedurende verschillende tijdsperioden toegepast in afzonderlijke experimenten. Na terugtrekking van de SHX werd het herstel van afzonderlijke cellen waargenomen. De cellen herstelden niet allemaal in hetzelfde tempo, wat je zou verwachten in genetisch identieke cellen. In plaats daarvan herstelden sommige cellen snel - binnen een uur - terwijl andere veel langer duurden, soms wel een dag. De duur van de hersteltijd hing ook af van hoe lang de initiële dosis SHX werd aangevraagd, hoewel er een maximale dosis was waarboven een verlenging van de tijd van toediening van de SHX geen effect had op de hersteltijden van de bacteriecellen.
Bacteriën (geel). Foto via Hebreeuwse Universiteit
Balaban legde uit dat "dit suggereerde dat de bacteriën de totale blootstelling aan SHX onthouden." De mate van herstel toonde duidelijk aan dat het proces niet willekeurig was. In feite leken ze vergelijkbaar met de snelheden die worden gezien in bepaalde fysieke processen die herstel laten zien nadat een externe spanning is verwijderd, bijvoorbeeld in sommige kunststoffen. Door deze analogie te gebruiken, kon de Balaban-groep, samen met HU-hoogleraar Oded Agam, een expert in statistische fysica, de verstoorde toestand modelleren en het gedrag van populaties van cellen in deze toestand voorspellen. Belangrijk is dat dit model het mogelijk maakt te voorspellen hoe een bacteriële populatie zal reageren op een antibioticabehandeling.
Volgens Balaban opent een beter begrip van de verstoorde staat van bacteriën "nieuwe wegen voor de ontwikkeling van betere behandelingen die het mogelijk maken om niet alleen de bacteriën in hun normale staat te doden, maar ook wanneer ze de ongrijpbare verstoorde staat binnengaan." Vooruitblikkend, kunnen soortgelijke effecten worden benut om kankercellen effectiever te doden.
