Screenshot YouTube
Immunotherapieën voor kanker zijn afhankelijk van het rekruteren van het immuunsysteem van de patiënt, maar ze schieten nog lang niet in het hele arsenaal van de natuurlijke afweer van het lichaam. In feite zijn de meeste van dergelijke therapieën gebaseerd op één type immuun afweer: het vermogen van T-cellen om de tumor te bestrijden.
Een nieuwe studie aan het Weizmann Institute of Science, gepubliceerd in Cell, baant de weg naar een immunotherapie die gebruik zal maken van een ander, voorheen ongebruikt wapen van het immuunsysteem: natuurlijk geproduceerde antilichamen.
Antilichamen zijn eiwitten die worden geproduceerd door een andere reeks immuun cellen, de B-lymfocyten, om specifieke bedreigingen te neutraliseren. "We hebben nu aangetoond dat het immuunsysteem van kankerpatiënten antilichamen tegen tumoren kan produceren", zegt prof. Ziv Shulman van de afdeling Immunologie van Weizmann, die samen met prof. Irit Sagi van de afdeling Biologische Regulering van het instituut het onderzoeksteam leidde.
"Deze natuurlijke antilichamen lijken een ongerealiseerd therapeutisch potentieel te hebben", zegt Sagi. "Er is meer onderzoek nodig om ze in toekomstige therapieën of als diagnosereagentia toe te passen."
In de afgelopen jaren zijn natuurlijk voorkomende antilichamen vaak gevonden in kankertumoren, maar hun doel was onbekend; ze zouden heel goed door het lichaam kunnen zijn gegenereerd, zonder enig verband met de kanker. Indirect bewijs had echter gesuggereerd dat ze een soort antitumorvoordeel bieden: patiënten die langer overleven dan anderen en beter reageren op geneesmiddelen tegen kanker bleken hogere concentraties van de antilichaam producerende B-cellen in hun tumoren te hebben. Toch was er geen manier om te bepalen of deze cellen, en de antilichamen die ze maken, bijdragen aan een betere overleving, en zo ja, hoe ze dat bereiken.
Een kans om deze vraag te onderzoeken ontstond toen Dr. Roei D. Mazor, een arts, naar Weizmann kwam om promotieonderzoek te doen in het laboratorium van Shulman, dat gespecialiseerd is in de eigenschappen en functie van B-cellen. Om antilichaamdoelen bij kanker te onderzoeken, hebben Mazor en Shulman hun krachten gebundeld met Sagi, wiens laboratorium expertise heeft in het creëren van cellulaire modellen van invasieve kankers, evenals in het bestuderen van antilichaammechanismen in vivo. Mazor bracht monsters van kankerachtige ovariumtumoren naar de laboratoria van Shulman en Sagi. De monsters, die operatief waren verwijderd bij enkele tientallen vrouwen, werden geleverd door prof. Ram Eitan van het Rabin Medical Center.
Daarna volgde bijna zes jaar onderzoek, waarin Mazor en andere wetenschappers van Weizmann en elders aantoonden dat natuurlijke antilichamen in kankerweefsel een gerichte aanval op de tumor uitvoeren en zich nauwkeurig aan de moleculen binden. De onderzoekers bepaalden vervolgens de genomen van intratumor B-cellen en identificeerden verschillende gen segmenten die coderen voor antilichamen die aan de tumor binden.
Misschien wel het belangrijkste, ze slaagden erin om - uit de duizenden eiwitten in kankercellen - een molecuul te identificeren dat het doelwit is van de nieuw geïdentificeerde antilichamen: een enzym genaamd MMP14 (MT1-MMP), een membraangebonden protease. In het gezonde lichaam speelt dit schaarachtige enzym een belangrijke rol bij het hermodelleren van weefsels, bijvoorbeeld tijdens regeneratie of wondgenezing. Bij kanker werkt het in de micro-omgeving van de tumor en loopt het uit de hand, het snijdt door de matrix rond de kankercellen en helpt ze zo het omliggende weefsel binnen te dringen en zich naar andere organen te verspreiden, waardoor metastasen ontstaan. De onderzoekers ontdekten dat de eierstoktumoren in hun onderzoek abnormaal hoge niveaus van het MMP14-enzym bevatten.
Door dit enzym aan te vallen, hadden sommige van de antilichamen een soort evolutie ondergaan: ze hadden mutaties geaccumuleerd die hun aanpassing aan de tumor verbeterden, en specifiek aan dit enzym. "We hadden niet verwacht dat we zo'n evolutie rond kanker zouden zien", zegt Shulman. “Van deze veranderingen is normaal gesproken bekend dat ze optreden bij infectieziekten, waarbij antilichamen geleidelijk mutaties krijgen die hen helpen de ziekteverwekker beter te elimineren. Maar kanker is onderdeel van het eigen weefsel van de patiënt, of wat in de context van het immuunsysteem 'zelf' wordt genoemd.”
Alleen al het feit dat de antilichamen tegen een van de lichaamseigen enzymen zijn gericht, is verrassend. De aanvallen van het immuunsysteem op het eigen weefsel zijn over het algemeen schadelijk en leiden tot auto-immuunziekten. Maar in het geval van kanker is het proces duidelijk gunstig. Niet minder raadselachtig is waarom dit gunstige proces de tumor niet doodt.
Sagi suggereert dat een mogelijke reden de uitputting van het immuunsysteem kan zijn. Terwijl het bestrijden van een infectie een week kan duren, ontwikkelt kanker zich gedurende maanden of zelfs jaren, waarbij manieren worden gevonden om de immuniteit van de patiënt te vermijden. "Na zo'n lange tijd geprobeerd te hebben de kanker te bestrijden, kan het immuunsysteem te uitgeput zijn om een volledige set wapens te leveren die nodig zijn om de tumor effectief te doden - bijvoorbeeld de natuurlijke killercellen die voor dit doel nodig zijn naast de antilichamen', zegt Sagi.
Shulman voegt eraan toe: "Antilichamen vallen de tumorcellen bij de patiënten aan, maar de cellen die de tumor kunnen uitroeien ontbreken." De onderzoekers ontdekten inderdaad dat er zeer weinig natuurlijke killercellen aanwezig waren in de weefselmonsters die waren verkregen van patiënten met eierstoktumoren.
Deze bevindingen openen een nieuwe benadering voor het ontwikkelen van immuuntherapieën voor kanker - een die gebruik zal maken van natuurlijke antitumoranti lichamen. Tot nu toe werden antilichamen die werden gebruikt om kanker te behandelen op verzoek gesynthetiseerd tegen bekende doelwitten, die niet van nature door het systeem van de patiënt werden aangemaakt.
Bij immuuntherapieën waarbij de T-cellen van de patiënt worden ingeschakeld om de tumor te vernietigen, leiden synthetische antilichamen de cellen bijvoorbeeld soms naar kwaadaardig weefsel. De nieuwe aanpak kan helpen om voorheen onbekende doelen op tumorcellen te ontdekken waarop de immunotherapie effectiever kan worden gericht. Natuurlijke antilichamen kunnen ook worden ontwikkeld tot geneesmiddelen die afzonderlijk of in combinatie met andere therapieën kunnen worden gebruikt, en ze kunnen nuttig zijn bij vroege detectie of diagnose van kanker. Hoewel de studie zich richtte op patiënten met eierstokkanker,
Aan het onderzoek namen ook deel: Nachum Nathan, Dr. Liat Stoler-Barak, Lihee Moss, Yalin Divinsky, Dr. Merav D. Shmueli, Dr. Hadas Hezroni, Dr. Irina Zaretsky en Dr. Yifat Merbl van de afdeling Immunologie van Weizmann; Dr. Inna Solomonov en Assaf Hanuna van de afdeling biologische regulering van Weizmann; Amit Gilboa en prof. Gur Yaari van de Bar-Ilan Universiteit; Ofra Golani van de afdeling Life Sciences Core Facilities van Weizmann; Dr. Gad Sabah, Dr. Ariella Jakobson-Setton, Dr. Natalia Yanichkin, Prof. Meora Feinmesser, Dr. Daliah Tsoref, Dr. Lina Salman, Dr. Effi Yeoshoua, Eyal Peretz en Inna Erlich van het Rabin Medical Center; Michael Mor, Dr. Natalia Freund en Prof. Jonathan M. Gershoni van de Universiteit van Tel Aviv; en Dr. Netta Mendelson Cohen van de afdeling Computerwetenschappen en Toegepaste Wiskunde van Weizmann.
Het onderzoek van prof. Irit Sagi wordt ondersteund door de Azrieli Foundation en het Rose Family Fund for Crohn's and Colitis Research. Prof. Sagi is de zittende voorzitter van de Maurizio Pontecorvo leerstoel.
Het onderzoek van prof. Ziv Shulman wordt ondersteund door het Moross Integrated Cancer Center; de Stichting Rising Tide; de Azrieli Stichting; de Ben B. en Joyce E. Eisenberg Stichting; de Wolfson Family Charitable Trust & Wolfson Foundation; Elie Hirschfeld en dr. Sarah Schlesinger; en Miel de Botton.
