Onderzoekers van Bar-Ilan University en het Weizmann Institute gebruiken computationeel ontwerp om immuuncellen te modificeren voor de bestrijding van kanker en virussen

Foto prof. Cyrille J. Cohen

Een gezamenlijk team van onderzoekers van de Bar-Ilan Universiteit en het Weizmann Instituut heeft geavanceerde computationele ontwerpmethoden gebruikt om het vermogen van genetisch gemodificeerde immuuncellen te vergroten om kanker- en virale doelwitten te herkennen en aan te vallen.

In de studie, die vandaag in *Science Advances* is gepubliceerd, werden methoden voor eiwitontwerp gebruikt om een ​​belangrijk onderdeel van T-cellen – immuuncellen die zieke cellen kunnen herkennen en vernietigen – te verbeteren. Op basis van deze berekeningen creëerden de onderzoekers een verbeterd steigerstructuur (scaffold) voor de T-celreceptor, genaamd SET (*Structurally Enhanced TCR*).

Hierdoor konden de gemodificeerde T-cellen krachtiger reageren en doelwitcellen effectiever aanvallen. TCR's zijn natuurlijke receptoren op T-cellen die vreemde doelwitten herkennen; ze vormen een cruciaal onderdeel van het vermogen van deze cellen om ziekten te bestrijden. In laboratoriumexperimenten zorgden de verbeterde T-cellen voor aanzienlijk sterkere immuunreacties en bleken ze beter in staat om kankercellen te doden dan T-cellen met de oorspronkelijke receptor.

De resultaten waren bijzonder opvallend bij muizen met menselijke tumoren. Na 83 dagen waren tumoren die werden behandeld met T-cellen voorzien van SET ongeveer 35% kleiner dan die in de onbehandelde controlegroep. Op dag 127 waren alle muizen die de verbeterde cellen hadden gekregen nog in leven, terwijl dit bij minder dan de helft van de controlemuizen het geval was.

Belangrijk is dat de verbetering niet beperkt bleef tot één enkel kankerdoelwit. De onderzoekers pasten dezelfde aanpak toe op T-cellen die waren ontworpen om diverse kankergerelateerde doelwitten te herkennen – waaronder doelwitten die verband houden met melanoom en andere moeilijk te behandelen vormen van kanker, evenals doelwitten van het Epstein-barrvirus en SARS-CoV-2. In elk geval vertoonden de verbeterde T-cellen een sterkere immuunactiviteit dan de oorspronkelijke cellen, wat erop wijst dat deze aanpak breed inzetbaar kan zijn voor uiteenlopende ziekten.

"Computationeel eiwitontwerp biedt ons een nieuwe en veel effectievere manier om het immuunsysteem te modificeren," zegt prof. Cyrille J. Cohen, hoofd van het Laboratorium voor Tumorimmunologie en Immunotherapie aan de Goodman Faculty of Life Sciences van de Bar-Ilan Universiteit, die het onderzoek leidde. "In deze studie gebruikten we computationeel ontwerp om T-cellen aanzienlijk krachtiger te maken in het aanvallen van hun doelwitten, en we zagen dit effect zowel bij kanker- als bij virale doelwitten. Het gebruik van eiwitontwerp en andere hulpmiddelen om effectievere immuuncellen te creëren, opent nieuwe wegen voor therapieën tegen kanker en infectieziekten."

"Een van de meest veelbelovende bevindingen was dat dezelfde strategie de T-celfunctie kon verbeteren bij uiteenlopende doelwitten," zegt Maria Radman van de Goodman Faculty of Life Sciences aan de Bar-Ilan Universiteit, de eerste auteur van de studie. "We zagen een verhoogde activiteit, niet alleen tegen kankergerelateerde doelwitten, maar ook tegen virale doelwitten. Dit suggereert dat de aanpak breed inzetbaar kan zijn voor het ontwikkelen van T-cellen die zorgen voor een sterkere en effectievere immuunrespons."

Prof. Sarel Fleishman van het Weizmann Institute of Science, die samen met gaststudent Jake Parker uit Australië leiding gaf aan het computationele ontwerpwerk, voegt hieraan toe: "Methoden voor eiwitontwerp doen hun intrede op de meest uitdagende gebieden van de ontwikkeling van biotherapeutica. Wat hierbij vooral opvalt, is dat één enkele set mutaties – strategisch ontworpen in geconserveerde regio's van de TCR – een gunstig effect heeft op zeer uiteenlopende typen TCR's. In plaats van jarenlang te zoeken naar verbeterende mutaties voor elke individuele therapeutische kandidaat, verwachten we dat de ontworpen mutaties elke TCR kunnen verbeteren. Dit zou het proces om veelbelovende kandidaten om te zetten in daadwerkelijke therapieën aanzienlijk kunnen versnellen."

De bevindingen zijn preklinisch van aard en zijn aangetoond in laboratoriumexperimenten en diermodellen. Er is verder onderzoek nodig om de veiligheid en de potentiële klinische toepassingen van deze aanpak vast te stellen.