Onderzoekers van de Universiteit van Tel Aviv ontwikkelen model om zeldzame hersenziekte te begrijpen die wereldwijd bij kinderen voorkomt

Het team van wetenschappers van de Universiteit van Tel Aviv dat onderzoek doet naar de zeldzame genetische stoornis GRIN2D, tegen de klok in vanaf linksboven: prof. Aviva Fattal-Valevski, prof. Karen Avraham, prof. Moran Rubinstein, Shir Quinn, Mor Yam, Danielle Galber. Foto Universiteit van Tel Aviv

Onderzoekers van de Universiteit van Tel Aviv zeggen dat hun onderzoek naar een GRIN2D-genmutatie het onderzoek naar een belangrijk eiwit voor de hersenfunctie zal bevorderen en mogelijke behandelingen zal testen.

Hoewel hij niet zelfstandig kan lopen, praten of eten, heeft de 9-jarige Adam Banet een brede glimlach.

Adam Banet, 9, die een zeldzame genetische mutatie heeft in het GRIN2D-gen. Foto Universiteit van Tel Aviv

Toen hij drie maanden oud was, lieten zijn ouders, Eden en Gilad Banet, hun eerstgeboren zoon regelmatig controleren en kregen te horen dat hij een ontwikkelingsachterstand had. Toen hij acht maanden oud was, ontdekten ze via genetisch onderzoek dat Adam een ​​zeldzame genetische aandoening heeft die wordt veroorzaakt door een mutatie in het GRIN2D-gen, een eiwit dat cruciaal is voor de hersenfunctie.

Er zijn wereldwijd slechts 40 kinderen met deze niet-erfelijke mutatie geïdentificeerd. Deze mutatie veroorzaakt ontwikkelingsstoornissen, aanzienlijke motorische en cognitieve vertragingen en in sommige gevallen een vroegtijdige dood.

Om Adam te helpen, wendde het gezin zich tot wetenschappers van de Universiteit van Tel Aviv. Na zes jaar onderzoek hebben ze een muizenmodel ontwikkeld dat de kenmerken van de ziekte nabootst. Hierdoor kunnen ze verschillende medicijnen en genetische therapieën testen en de getroffen kinderen en hun families hoop bieden.

"Deze mutatie is zeldzaam, maar zit in een eiwit dat erg belangrijk is voor de hersenfunctie", vertelde hoofdonderzoeker prof. Moran Rubinstein van de Sagol School of Neuroscience aan The Times of Israel in een recent telefonisch interview. "Ons onderzoek is een toegangspoort tot begrip van hoe dit eiwit werkt bij normale hersenfuncties en wat er gebeurt als het niet goed functioneert."

Het onderzoek, dat mede werd geleid door prof. Karen Avraham, decaan van de Gray Faculty of Medical and Health Sciences van de universiteit, studenten en onderzoekers van Columbia University, werd onlangs gepubliceerd in het peer-reviewed tijdschrift Brain .

Eden Banet vertelde bijvoorbeeld aan The Times of Israel dat zij en haar man voor het eerst hoorden over de aandoening van Adam, een paar maanden na de publicatie van de “eerste en enige studie over de GRIN2D-genmutatie.”

"Wij zijn ingenieurs, geen wetenschappers, en als het onderzoek later was gepubliceerd, hadden we niet geweten wat we moesten doen", zei ze.

Adam Banet, links, die een zeldzame genetische stoornis heeft, met zijn moeder, Eden Maimon Banet. Foto ToI

Het echtpaar benaderde Avraham, een geneticus, die ermee instemde een onderzoeksgroep op te richten, die de Banets financierden met hulp van familie, vrienden en een crowdfundingcampagne .

Om te begrijpen hoe de stoornis werkt, moest het team volgens Rubinstein een muizenmodel bouwen met de GRIN2D-mutatie.

De muizen hadden echter zoveel last van de aandoening dat ze binnen een paar weken na hun geboorte stierven, nog voor er experimenten konden worden uitgevoerd.

Rubinstein zei dat dit aantoonde dat het muizenmodel aspecten van de menselijke ziekte accuraat nabootste. Maar het vormde ook een grote uitdaging, omdat het onmogelijk was om genoeg muizen te produceren voor onderzoek.

Om dit probleem te verhelpen, maakten de onderzoekers gebruik van genetische modificatie om een ​​muizenstam te creëren die de mutatie bij zich droeg zonder symptomen te ontwikkelen. Hierdoor konden ze nakomelingen fokken waarvan de helft gezond was en de andere helft de mutatie had.

De getroffen nakomelingen vertoonden symptomen die vergelijkbaar waren met die van menselijke patiënten; de meesten overleefden slechts een paar weken, slechts enkelen leefden drie maanden. De onderzoekers bestudeerden hun gedrag en ontwikkeling in vier stadia: twee weken oud (babytijd), drie weken oud (wanneer muizen overgaan op vast voedsel, ongeveer gelijk aan een jaar oude kinderen), vier weken oud (ongeveer gelijk aan een zesjarige kinderen) en vijf weken oud (vroege geslachtsrijpheid).

Neurologische symptomen zoals epilepsie, hyperactiviteit en ernstige motorische beperkingen waren vanaf de geboorte al bij de muizen aanwezig, zei ze. Cognitieve beperkingen daarentegen traden later op en verergerden geleidelijk. Bovendien hadden de aangetaste muizen een korte levensduur.

"De meesten bereikten de seksuele volwassenheid niet en stierven aan ernstige aanvallen", aldus Rubinstein.

"Omdat de ziekte zo zeldzaam is, is de progressie ervan in de loop van de tijd niet goed begrepen", legde ze uit. "Het muizenmodel hielp ons de symptomen op verschillende leeftijden te karakteriseren, en de tests die we uitvoerden, leverden interessante bevindingen op."

Prof. Karen Avraham, decaan van de Gray Faculteit voor Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen van de Universiteit van Tel Aviv, links, met prof. Moran Rubinstein van de Sagol School of Neuroscience. Foto Universiteit van Tel Aviv

Volgens haar onthult het onderzoek een aantal mechanismen die zowel bij neuro-ontwikkelingsstoornissen op jonge leeftijd als bij neurodegeneratieve stoornissen op latere leeftijd voorkomen.

In een ander experiment keken de onderzoekers naar de communicatie tussen neuronen in de hersenen van de muizen, met name in de kleine hersenen (cerebellum), die de motorische functies controleren.

De analyse toonde aan dat de neuronale activiteit van de muizen na twee weken afnam, wat leidde tot pathologische veranderingen. Later, naarmate de muizen ouder werden, normaliseerde de activiteit, maar ontwikkelde zich een gebrekkige communicatie tussen neuronen. Ten slotte ontdekten de onderzoekers structurele veranderingen in de neuronen zelf. Deze bevindingen helpen de onderliggende mechanismen van de ziekte te ontrafelen.

Uit EEG-tests die bij de aangetaste muizen werden uitgevoerd, bleek dat er een uniek patroon bestaat dat ook kenmerkend is voor de ziekte bij mensen.

"Bij de meeste vormen van epilepsie zijn aanvallen het gevolg van verstoorde hersenactiviteit, maar tussen de aanvallen door is de hersenactiviteit relatief normaal", aldus Rubinstein. "Maar bij deze ziekte is de hersenactiviteit, zowel bij kinderen als bij muizen, continu verstoord. Bovendien hebben we met behulp van specifieke meetmethoden die we hebben ontwikkeld, dezelfde afwijkingen vastgesteld bij zowel muizen als mensen, een bijzonder sterke indicatie van de validiteit van het model."

De onderzoekers hebben ook de effecten van verschillende medicijnen op de muizen getest. Rubinstein zei dat sommige van de experimentele medicijnen die ze testen "Adams ouders hoop geven dat we op de goede weg zijn."

"Meestal is er een kloof tussen de onderzoekers in het lab en de patiënten, maar de onderzoekers kennen ons en Adam allemaal", aldus Gilad. "We werken nauw samen."

"We kunnen niet zeggen dat Adam lijdt, omdat hij het ons niet kan vertellen," zei Eden. "We willen hem en de andere kinderen met deze mutatie zo snel mogelijk genezen."