Malaria, Screenshot
Het ontwikkelen van eiwitten in de 'Protein Repair Garage' heeft gevolgen voor miljoenen mensen wereldwijd, met name kinderen. Naar schatting zijn er in 2023 263 miljoen gevallen gemeld in 83 landen.
Een belangrijke uitdaging bij de bestrijding van malaria is de parasiet Plasmodium vivax, die in een sluimerende toestand in de lever kan verblijven, waar hij niet wordt opgemerkt en terugkerende infecties kan veroorzaken.
In een baanbrekende studie gepubliceerd in het Journal of Biological Chemistry, hebben onderzoekers van het Weizmann Institute of Science de stabiliteit en duurzaamheid van een proteïne dat wordt gebruikt bij malariadiagnostiek aanzienlijk verbeterd. Deze innovatie maakt het mogelijk om de parasiet zelfs in zijn slapende toestand te detecteren, wat diagnostische hulpmiddelen mogelijk betaalbaarder, betrouwbaarder en toegankelijker maakt in regio's die zwaar worden getroffen door malaria.
Malaria is een ernstige ziekte die wordt overgedragen door de beet van een geïnfecteerde vrouwelijke Anopheles-mug. Hoewel de ziekte ooit veel voorkwam in gebieden als Israël, blijft het een grote bedreiging voor de gezondheid in regio's als Afrika, de Amazone, Zuidoost-Azië en India. Ongeveer drie miljard mensen leven in malaria-endemische gebieden.
"Malaria wordt veroorzaakt door vijf soorten parasieten uit de Plasmodium-familie, die worden overgedragen via muggenbeten", legt Prof. Sarel Fleishman uit, hoofd van het Protein Design Laboratory aan het Weizmann Institute of Science. "De meest voorkomende en dodelijke soort in Afrika is Plasmodium falciparum. Deze eencellige parasiet is verantwoordelijk voor ongeveer 600.000 sterfgevallen per jaar, waarvan de meeste voorkomen bij kinderen jonger dan vijf jaar. Overlevenden hebben vaak last van ernstige symptomen."
Pogingen om malaria uit te roeien omvatten het droogleggen van moerassen, preventieve behandelingen en het wijdverbreide gebruik van insecticiden. Hoewel er in 2015 aanzienlijke vooruitgang werd geboekt, met een opmerkelijke afname van het aantal gevallen, is de vooruitgang sindsdien gestagneerd. De persistentie van Plasmodium vivax speelt een belangrijke rol in deze stagnatie.
"Wanneer een geïnfecteerd individu wordt gebeten door een Anopheles-mug, kan de parasiet worden overgedragen op een ander persoon, waardoor de infectieketen opnieuw op gang komt", legt Prof. Fleishman uit. "Dit creëert een voortdurende cyclus waarin eerder behandelde patiënten de ziekte blijven verspreiden, omdat de slapende parasiet standaard diagnostische tests ontwijkt. Momenteel is ongeveer 80% van de malariagevallen te wijten aan dergelijke recidieven, waardoor uitroeiing ongelooflijk uitdagend is."
Prof. Sarel Fleishman. Foto: Weizmann Instituut
Het laboratorium van Prof. Fleishman bij het Weizmann Institute of Science is een wereldleider in proteïne-engineering, maar het verbeteren van het diagnostische proteïne vormde een enorme uitdaging. Onder leiding van doctoraal onderzoeker Lucas Kraus ontwikkelde het team een nieuwe computationele aanpak om drie nieuwe varianten van het proteïne te ontwerpen. Deze varianten bleken aanzienlijk stabieler, duurzamer en kosteneffectiever om te produceren, terwijl ze hun diagnostische werkzaamheid behielden.
"Enkele jaren geleden hebben we hulpmiddelen ontwikkeld om de stabiliteit van eiwitten te verbeteren zonder hun functie in gevaar te brengen", legt Prof. Fleishman uit. "We noemen deze hulpmiddelen de 'Protein Repair Garage'. Deze methoden zijn al succesvol gebruikt om een vaccin te ontwikkelen tegen Plasmodium falciparum, de dominante malariaparasiet in Afrika. Dit project vormde echter een unieke uitdaging: het eiwit dat wordt ontwikkeld, wordt gebruikt om de aanwezigheid van de malariaparasiet in het lichaam te detecteren en de primaire rol ervan is om zich te binden aan negen verschillende menselijke antilichamen.
“Om de diagnostische test betrouwbaar te maken, moet het eiwit zijn vermogen behouden om alle negen antilichamen te binden. Deze vereiste beperkte de soorten structurele veranderingen die we konden maken aanzienlijk. Het was alsof je een puzzel oploste met één hand op je rug gebonden. Door kunstmatige intelligentie en geavanceerde fysieke modellering te combineren, konden we nauwkeurige wijzigingen aanbrengen in het eiwit, terwijl we de functionaliteit ervan behielden.”
De uiteindelijke proteïnevariant bevat 20 gerichte mutaties, waardoor de stabiliteit ervan aanzienlijk toeneemt - tot temperaturen van bijna 60 °C, zonder dat dit ten koste gaat van de diagnostische mogelijkheden. Bovendien kan deze nieuwe versie in hoeveelheden worden geproduceerd die 15 keer groter zijn dan de originele, waardoor de productiekosten met meer dan een factor tien worden verlaagd. Tests die door onderzoeksmedewerkers in Australië zijn uitgevoerd, bevestigden dat het gemanipuleerde proteïne zijn vermogen behoudt om alle negen antilichamen te binden met dezelfde effectiviteit als het natuurlijke proteïne. Dit maakt het een uitstekende kandidaat voor het verbeteren van diagnostische malariatests.
Prof. Fleishman's reis in eiwitonderzoek begon tijdens zijn militaire dienst als inlichtingenanalist, waar hij een passie ontdekte voor het aanpakken van complexe onderzoeksproblemen. Na het voltooien van zijn dienst, volgde hij studies in het Adi Lautman Interdisciplinary Program aan de Universiteit van Tel Aviv, met de focus op moleculaire biologie, scheikunde, wiskunde en filosofie. Later voltooide hij zijn master- en doctoraatsstudies in computationele methoden voor het voorspellen van eiwitstructuren en -functies. Zijn postdoctoraal onderzoek werd uitgevoerd in het lab van Nobelprijswinnaar Prof. David Baker, die in 2022 de Nobelprijs voor Scheikunde ontving voor zijn baanbrekende computationele eiwitontwerp.
Tijdens zijn postdoc ontwikkelde Prof. Fleishman de eerste computationele methode voor het ontwerpen van eiwitten die specifieke moleculaire targets kunnen binden. Deze techniek werd gebruikt om nieuwe eiwitten te creëren die verschillende stammen van het influenzavirus remmen, waaronder de Spaanse griep, die een eeuw geleden miljoenen doden veroorzaakte.
"Het onderzoek naar malaria-diagnostische eiwitten is een nieuwe mijlpaal in deze reis: een samenkomst van geavanceerde computertechnieken en de dringende noodzaak om wereldwijde medische uitdagingen aan te pakken", zegt Prof. Fleishman. "Net zoals mijn lab eerder eiwitten voor malariavaccins in Afrika heeft verbeterd, heeft deze ontwikkeling het potentieel om de aanpak van het diagnosticeren van malaria te transformeren."
Comments