Universiteit van Tel Aviv: onderzoekers rapporteren baanbrekende gentherapie voor gehoor- en evenwichts stoornissen

PhD-student Roni Hahn (links) en prof. Karen Avraham, decaan van de Gray Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen aan de Universiteit van Tel Aviv. Foto Universiteit van Tel Aviv

Onderzoekers van de Universiteit van Tel Aviv zeggen dat ze een innovatieve gentherapiemethode hebben gevonden om gehoor- en evenwichtsstoornissen te behandelen die worden veroorzaakt door een disfunctie van het binnenoor. Dit biedt hoop op een genezing voor erfelijke doofheid, meldt de Universiteit van Tel Aviv.

"Deze behandeling biedt perspectief voor de behandeling van een breed scala aan mutaties die gehoorverlies veroorzaken", aldus hoofdwetenschapper prof. Karen Avraham, decaan van de Gray Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen in Tel Aviv.

Het werk werd uitgevoerd in samenwerking met Prof. Jeffrey Holt en Dr. Gwenaëlle Géléoc, beiden van het Boston Children's Hospital en de Harvard Medical School, met steun van de US-Israel Binational Science Foundation, de US National Institutes of Health en het Israel Science Foundation Breakthrough Research Program.

De gentherapiemethode, die voor het eerst werd geprobeerd om erfelijk gehoorverlies te behandelen, stond vorige maand op de cover van het door vakgenoten beoordeelde tijdschrift EMBO Molecular Medicine.

"Hoewel er de afgelopen tien jaar gentherapie voor andere ziekten is geweest, bestond er op de een of andere manier een soort plafond voor doofheid vanwege de complexiteit van het binnenoor en de moeilijkheid om het te bereiken", aldus Avraham. "De doorbraken op dit gebied in de afgelopen jaren zijn een droom die uitkomt."

Volgens de National Institutes of Health wordt ongeveer één op de 1.000 kinderen doof of slechthorend geboren.

Gehoorverlies is wereldwijd de meest voorkomende zintuiglijke stoornis, aldus Avraham, en meer dan de helft van de aangeboren gevallen wordt veroorzaakt door genetische factoren.

Het binnenoor bestaat uit twee zeer goed gecoördineerde systemen, legde Avraham uit. Er is het gehoorsysteem, dat geluidssignalen detecteert, verwerkt en naar de hersenen doorstuurt. En er is het vestibulaire systeem, dat ruimtelijke oriëntatie en evenwicht mogelijk maakt.

"Een breed scala aan genetische varianten in het DNA kan de werking van deze systemen beïnvloeden, wat leidt tot gehoorverlies en evenwichtsproblemen", aldus Avraham, die al 30 jaar in dit vakgebied werkt en een pionier is in de ontdekking van genen die doofheid veroorzaken. Ook heeft hij leiding gegeven aan meer dan 100 onderzoeken naar gehoorverlies.

De anatomie van het menselijk oor. Foto Chainarong Prasertthai

Volgens Hahn is gentherapie de afgelopen jaren uitgegroeid tot een krachtige therapeutische aanpak en wordt het nu toegepast bij een reeks genetische aandoeningen, waaronder spinale musculaire atrofie (SMA), die de spieren aantast, en Leber congenitale amaurose (LCA), die blindheid veroorzaakt. Het wordt ook gebruikt in sommige vormen van kankerimmunotherapie, zoals CAR T-celtherapie, een kankerbehandeling waarbij de eigen immuuncellen van de patiënt worden gebruikt om tumoren te bestrijden.

Gentherapie werkt bijvoorbeeld door gebruik te maken van gemanipuleerde virussen als afgiftemiddel. Wetenschappers verwijderen het DNA van het virus zelf en vervangen het door een functionele kopie van het gen dat ze willen repareren. Omdat virussen van nature goed cellen kunnen binnendringen, kunnen ze het gecorrigeerde gen in de cellen van de patiënt brengen, waardoor deze weer goed kan functioneren.

Bij gehoorverlies maken de meeste preklinische studies gebruik van AAV's (adeno-geassocieerde virussen) als toedieningsmethode.

Een AAV is een klein, niet-pathogeen virus dat geen ziekte veroorzaakt bij mensen, aldus de onderzoekers. Het fungeert als een bezorgdienst die een gezond nieuw gen naar de cellen van de patiënt brengt en zo de ziekte geneest of verbetert.

Voor onderzoek naar gehoorverlies zijn AAV's vooral nuttig omdat ze de haarcellen in het binnenoor kunnen bereiken, die anders zeer moeilijk te bereiken zijn.

Wanneer het virus het gen in een cel aflevert, arriveert het DNA als een enkelstrengs DNA. De cel moet vervolgens de ontbrekende streng aanvullen voordat het gen gebruikt kan worden om een ​​gezond eiwit te maken.

Die extra stap kost tijd en gaat soms ten koste van de efficiëntie.

In plaats daarvan gebruikte het onderzoeksteam wat bekend staat als een Self-complementary AAV (scAAV), een geoptimaliseerde versie, waarbij het virus al twee bijpassende DNA-strengen bij zich draagt.

De onderzoekers ontdekten dat de scAAV sneller en efficiënter was.

Avraham zei dat snelheid een voordeel is omdat er "niet veel tijd is voordat er gehoorschade optreedt".

"Als de haarcellen in het oor eenmaal beschadigd zijn, kunnen we dat niet meer ongedaan maken", voegt Hahn toe.

De experimenten werden uitgevoerd op muismodellen, die veel worden gebruikt in gehooronderzoek.

"Voor de meeste genen waarvan is vastgesteld dat ze doofheid bij mensen veroorzaken, is er een equivalent bij muizen", aldus Avraham. "Het menselijke binnenoor is uiteraard iets groter dan de oren van deze harige kleine wezentjes, maar de structuur en functie van het binnenoor lijken opmerkelijk veel op elkaar, dus het is echt een uitstekend model."

Een wetenschapper onderzoekt een muis in een laboratorium. Foto Gorodenkoff

In deze studie onderzochten de onderzoekers een mutatie in het CLIC5-gen, dat essentieel is voor het behoud van de stabiliteit en functie van haarcellen in het gehoor- en evenwichtsorgaan. Een tekort aan dit gen veroorzaakt progressieve degeneratie van haarcellen, wat aanvankelijk leidt tot gehoorverlies en later tot evenwichtsproblemen. Avraham zei dat veel mensen met gehoorverlies niet in een rechte lijn kunnen lopen in het donker.

Hahn voegde toe dat de kennis die op het gebied van gentherapie is opgedaan in één vakgebied, ook kan worden toegepast op andere vakgebieden.

"Wat we doen voor gehoorverlies is vergelijkbaar met wat eerder is gedaan voor het oog en andere ziekten", zei ze. "Een hulpmiddel dat in het ene systeem voor gentherapie wordt gebruikt, kan worden aangepast en in andere systemen worden gebruikt, waardoor de ontwikkeling van behandelingen voor meerdere genetische aandoeningen wordt versneld."

Avrahams onderzoeksteam heeft genetische diagnoses gesteld voor gehoorverlies bij ongeveer 60% van de Israëliërs uit diverse bevolkingsgroepen. Daarmee is de basis gelegd voor kandidaten voor gentherapie.

"We hechten veel waarde aan het vinden van oplossingen in onze eigen regio", aldus Avraham. "Een van de dingen die we nu doen, in samenwerking met medische centra in de regio Tel Aviv, is het screenen van alle dove kinderen."

"We willen in kaart brengen wat er in Israël gebeurt. Als er binnenkort klinische tests voor nieuwe medicijnen naar Israël komen," zei ze, "dan kunnen ziekenhuizen kinderen zo vroeg mogelijk behandelen."