(vlnr) Aaron Javitt, prof. Yifat Merbl, Merav Shmueli en dr. Matthias Kramer. Voor de een afval, voor de ander een schat. Foto via Weizmann Instituut
Slimme gebruikers van sociale media beschermen zichzelf door verdachte ‘vriendschapsverzoeken’ te verwijderen die zouden kunnen dienen als toegangspoort tot schadelijke inhoud.
Op dezelfde manier gebruikt ons immuunsysteem zijn eigen oordeel om cellulaire “profielen” te identificeren die gevaarlijk lijken. Terwijl immuuncellen door het lichaam patrouilleren, onderzoeken ze stukjes eiwit die antigenen worden genoemd; gegenereerd wanneer eiwitten worden afgebroken, worden deze stukjes op het oppervlak van cellen gepresenteerd. Wanneer een antigeenpatroon er verdacht uitziet, “slaat het immuunsysteem op delete” en vernietigt het de cel.
Bij kanker worden de regulerende processen verstoord, waardoor de kans groter wordt dat abnormale eiwitten worden geproduceerd en als gevolg daarvan als antigenen op het celoppervlak worden gepresenteerd. Maar ondanks hun verdachte antigeenprofiel slagen kankercellen erin de waakzame blik van het immuunsysteem te ontwijken. Een onderzoek uitgevoerd door het team van prof. Yifat Merbl op de afdeling Systeemimmunologie van het Weizmann Institute of Science dook diep in de cellulaire bron van antigenen – de afvalverwerkingsmachine die bekend staat als het proteasoom – en haalde een tot nu toe onbekend mechanisme naar voren dat het mogelijk maakt kankercellen glippen langs de verdediging van het immuunsysteem. Hun bevindingen zijn onlangs gepubliceerd in Nature Cancer.
Kanker: een ander pad naar eiwitafbraak
De taak van het proteasoom is om versleten of beschadigde eiwitten af te breken tot kortere eiwitketens die peptiden worden genoemd. Sommige peptiden worden vervolgens gerecycled, terwijl andere worden verwerkt tot antigenen, die het cellulaire profiel vormen dat aan het immuunsysteem wordt gepresenteerd.
Dit is niet de eerste keer dat Merbl deze cellulaire afvalverwerking in de schijnwerpers zet. De afgelopen jaren heeft haar team technologieën ontwikkeld om eiwitten op te sporen die door het proteasoom worden afgebroken. De resulterende gegevens zijn voldoende gedetailleerd om de unieke structuur van elk afgebroken peptide te onthullen.
In de nieuwe studie, geleid door Aaron Javitt en Merav Shmueli, paste het team deze technologieën toe om de allereerste kaart te creëren van proteasoomafbraakactiviteit in van patiënten afkomstige tumorcellen. “We hebben ons systeem toegepast om te achterhalen wat er gebeurt tijdens de afvalverwerking in weefsels die zijn verwijderd van patiënten met een veel voorkomende vorm van longkanker”, zegt Merbl. "Toen we peptiden afkomstig van kankercellen vergeleken met die van aangrenzend, niet-kankerachtig weefsel, merkten we niet alleen verschillen op in de subset van eiwitten die waren afgebroken, maar ook in de manier waarop ze waren verwerkt en gesneden." Dit was voor het team aanleiding om het proteasoom vanuit een nieuw perspectief te onderzoeken: in plaats van te kijken naar de peptiden die het genereert, concentreerden ze zich op de proteasoommachine zelf.
Weefsels van muizen getransplanteerd met longkankercellen. Wanneer de PSME4-niveaus hoog zijn (links, boven en onder), worden de tumoren groter, worden kankerbestrijdende killer-T-cellen (wit) verminderd (boven) en zijn regulerende T-cellen (groen) die de immuunrespons remmen overvloediger (onder) , vergeleken met gewone longkankercellen (rechts, boven en onder) via Weizmann Instituut
Het proteasoom is een eiwitcomplex georganiseerd in een lege tonvormige buis die bestaat uit gespecialiseerde eiwitafbrekende enzymen. Deze kern kan interageren met extra kapachtige subeenheden die bepalen welke eiwitten toegang hebben tot het vat voor verwerking en het tempo waarin ze worden afgebroken. Verschillende soorten proteasomen worden voornamelijk geclassificeerd op basis van de specifieke enzymen in het vat, en ze zijn gespecialiseerd in verschillende soorten afbraak. Het immunoproteasoom blinkt bijvoorbeeld uit in het produceren van peptiden die bij uitstek geschikt zijn om antigenen te worden.
Toen de onderzoekers door de afvalverwerkingsmachines begonnen te rommelen in weefsels die waren verwijderd van patiënten met longkanker, ontdekten ze een verbazingwekkend groot aantal proteasomen die het eiwit PSME4 bevatten. Dit eiwit, bekend als een van de regulerende ‘kappen’ waaruit het proteasoom bestaat, werd zelden aangetroffen in proteasomen van aangrenzende, niet-kankerachtige weefsels.
Het team ging vervolgens op zoek naar de unieke degradatiestijl van de met PSME4 verrijkte proteasomen. Om te illustreren wat ze vonden, stel je verschillende proteasomen voor als chef-koks met verschillende smaakvoorkeuren. Sommigen geven misschien de voorkeur aan een zure smaak, terwijl het immunoproteasoom ‘zoete’ peptiden bedenkt die bijzonder aantrekkelijk zijn voor immuuncellen. Met behulp van geavanceerde biochemische technieken ontdekte het team dat hogere niveaus van PSME4 leiden tot een verhoogde productie van de zure peptiden in een cel en een lagere hoeveelheid zoet smakende peptiden. In een reeks tests toonde het team aan dat deze onevenwichtige verhouding tussen zoete en zure peptiden het vermogen van het immuunsysteem belemmert om kanker nauwkeurig te identificeren, wat resulteert in een gecompromitteerde immuunrespons.
Op basis van deze observatie veronderstelde het team dat hoge niveaus van PSME4 in een tumor de respons van de patiënt op immunotherapie zouden kunnen verzwakken, een behandeling die erop gericht is het immuunsysteem in staat te stellen kanker beter te bestrijden.
Weefselmonsters verwijderd van een patiënt met niet-kleincellig longcarcinoom onthullen veel lagere niveaus van het PSME4-eiwit (bruin) in het goedaardige weefsel grenzend aan de tumor (links) dan in de tumor zelf (rechts). Via Weizmann Instituut
Om hun theorie te testen gebruikte het team online databases met informatie over verschillende vormen van kanker en de reacties van patiënten op verschillende behandelingen. In hun zoektocht naar een ‘proteasoomvingerafdruk’ die kenmerkend is voor kankercellen, waren ze allereerst verrast toen ze ontdekten hoe notoir heterogeen de proteasoomsubeenheden in verschillende soorten kanker waren. Hoewel het PSME4-eiwit niet bij alle vormen van kanker verrijkt was, toonden de databases bovendien duidelijk aan dat patiënten bij wie de kanker een hoog PSME4-gehalte had, minder reageerden op immunotherapie.
Om er zeker van te zijn dat de PSME4-niveaus inderdaad een directe invloed hebben op het immuunsysteem, voerden de onderzoekers een reeks experimenten uit met muismodellen van longkanker. Toen muizen werden geïnjecteerd met kankercellen met verminderde PSME4-expressie, kon hun immuunsysteem alle tekenen van tumoren elimineren. Injecties van kankercellen met overmatig PSME4 resulteerden daarentegen in gigantische tumoren en een verwaarloosbare immuunrespons. Ten slotte werden muizen zonder enig adaptief immuunsysteem niet beïnvloed door een toename of een afname van PSME4, wat het idee ondersteunde dat PSME4-niveaus de kanker beïnvloeden door de immuunrespons te beïnvloeden.
“Onze studie concentreerde zich op het proteasoom bij longkanker, maar onze gegevens geven aan dat er andere soorten kanker zijn waarbij PSME4 abnormaal overvloedig aanwezig is”, zegt Merbl. Ze benadrukt het belang van het bestuderen van de cellulaire afvalverwerkingsmachines, die mogelijk aanvullende mechanismen verbergen die de interacties tussen kankercellen en het immuunsysteem regelen. Haar laboratorium probeert een behandeling te ontwikkelen die de PSME4-niveaus bij kanker zou verlagen of de binding ervan aan het proteasoom zou blokkeren, waardoor tumoren hopelijk vatbaarder zouden worden voor immunotherapie. Hoewel de ontwikkeling van een dergelijke behandeling nog steeds een toekomstperspectief is, toonde het onderzoek aan dat het karakteriseren van de proteasomen van een kankergezwel artsen op een dag kan helpen bij het selecteren van een gepersonaliseerde aanpak, dat wil zeggen het maken van behandelkeuzes die geschikt zijn voor elke individuele patiënt.
