Weizmann Instituut: onderzoekers ontdeken dat vrouwelijke geslachtshormonen een dramatisch effect hebben op de instelling van deze interne circadiane klokken

Het circadiane ritme en de slaap-waakcyclus worden beïnvloed door de manier waarop blootstelling aan zonlicht de melatoninesecretie in de menselijke hersenen en het lichaam reguleert. Foto Weizman Instituut

Israëlische wetenschappers van het Weizman Instituut hebben een innovatieve methode ontwikkeld om de circadiane ritmes van het menselijk lichaam te volgen. In een nieuwe, door vakgenoten beoordeelde studie hebben ze ontdekt dat vrouwelijke geslachtshormonen een dramatisch effect hebben op de instelling van deze interne circadiane klokken, aldus het persbericht.

Ieder menselijk lichaam heeft een centrale circadiane klok in de hersenen die de dagelijkse ritmes reguleert, maar er zijn ook circadiane klokken in bijna elke cel van het lichaam die hun eigen tikkende ritme volgen.

De onderzoekers brachten met behulp van hun methode, CircaSCOPE genaamd, de circadiane klokken in veel cellen in kaart en ontdekten dat deze vrouwelijke geslachtshormonen – met name progesteron – samen met het stresshormoon cortisol een dramatisch effect hebben op de instelling van deze interne timers.

Wanneer deze biologische klokken niet synchroon lopen, kunnen mensen ernstige gezondheidsproblemen ondervinden, waaronder slaapstoornissen, diabetes en kanker.

"Het lichaam moet miljoenen klokken synchroniseren, omdat die in elke cel van ons lichaam aanwezig zijn", aldus professor Gad Asher van het Asher-laboratorium van het Weizmann Instituut voor Wetenschap in een recent interview met The Times of Israel.

"Geslachtshormonen spelen een zeer belangrijke rol bij het verzetten van de biologische klok", aldus Asher. "Vrouwelijke hormonen hebben een veel prominentere invloed dan mannelijke hormonen."

Hij zei dat de onderzoekers nog steeds "niet weten hoe dit mannen beïnvloedt."

Asher merkte op dat de experimenten in celculturen zijn uitgevoerd en nog niet op dieren of mensen zijn getest.

Hij zei echter: "We weten nu hoe deze klokken communiceren, dus misschien kunnen we hun betrokkenheid bij verschillende aandoeningen en pathologieën verklaren en patiënten helpen bij wie de interne timing verstoord is."

Het onderzoek zou ook meer inzicht kunnen geven in verstoringen van de biologische klok tijdens de menstruatie, zwangerschap en menopauze.

De studie, onder leiding van dr. Gal Manella, dr. Saar Ezagouri en Nityanand Bolshette, werd gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Nature Communications .

Van links naar rechts: Dr. Gad Asher, Dr. Nityanand Bolshette, Dr. Gal Manella en Dr. Saar Ezarouri van het Asher Lab van het Technion Institute of Science. Foto Weizmann Instituut

Asher zei dat men vroeger dacht dat er maar één centrale biologische klok in de hersenen is die reageert op licht en donker en onze dagelijkse fysiologie, stofwisseling en gedrag coördineert.

Zo'n 25 jaar geleden ontdekten wetenschappers dat er "in elke cel, in elk weefsel" van het lichaam een ​​biologische klok zit.

De biologische klok wordt niet alleen beïnvloed door externe signalen zoals zonlicht, maar ook door signalen die via de bloedbaan worden doorgegeven.

Volgens Asher kan het leiden tot diverse aandoeningen wanneer de interne tijd van het lichaam niet in harmonie is met de omgeving.

"Het beste voorbeeld is een jetlag of ploegendienst, waarbij de interne tijd van de persoon niet overeenkomt met de omgevingstijd," legde hij uit.

"De hersenen ontvangen informatie over licht en donker van de ogen", aldus Asher. "Licht en donker zijn de belangrijkste tijdsignalen voor de hersenen. Maar het afgelopen jaar is steeds duidelijker geworden dat ziekten mogelijk verband houden met het feit dat de biologische klokken in verschillende organen niet met elkaar gesynchroniseerd zijn."

Hij gaf bijvoorbeeld aan: "De biologische klok in de lever zou synchroon moeten lopen met, of een vergelijkbare tijd moeten aangeven als, de biologische klok in de nieren of de biologische klok in de hersenen, maar dat is niet altijd het geval."

Prof. Gad Asher van het Asher Lab van het Weizmann Institute of Science noteert metingen in een experiment naar de invloed van een laag zuurstofgehalte op de biologische klok in La Rinconada, Peru, de hoogstgelegen permanente nederzetting ter wereld, in 2020. Foto Asher Lab

In een reeks studies met diermodellen toonden onderzoekers in het laboratorium van Asher aan dat zuurstof fungeert als een signaal dat interne klokken helpt te bepalen hoe laat het is. Wanneer het zuurstofgehalte verandert, gebruiken cellen die informatie om hun interne klokken aan te passen.

In 2020 nam Asher deel aan een expeditie naar La Rinconada in Peru, de hoogstgelegen bewoonde nederzetting ter wereld, op 5300 meter boven zeeniveau.

Op deze grote hoogte, zo zei Asher, verstoorden de lagere zuurstofniveaus het dagelijkse ritme van veel genen.

"Deze bevindingen zijn mogelijk relevant voor het feit dat veel aandoeningen die verband houden met een laag zuurstofgehalte, zoals hartziekten en verergering van astma, overdag voorkomen, met name in de vroege ochtenduren," aldus Asher.

Er zijn nog andere signalen die via het bloed worden overgedragen en die mogelijk als tijdsaanduidingen voor interne klokken kunnen dienen, aldus Asher, "maar hun identiteit was slechts gedeeltelijk bekend."

Vóór het werk van Asher waren deze via het bloed overgedragen signalen nog niet volledig in kaart gebracht, omdat onderzoekers geen precieze en efficiënte methode hadden om de reactie van de biologische klok op verschillende signalen gedurende een volledige 24-uurscyclus te volgen.

De CircaSCOPE van de wetenschappers van het Weizmann Instituut maakt gebruik van een reeks menselijke cellen, die elk een ander tijdstip van de dag vertegenwoordigen, waardoor het lijkt op een muur vol klokken die de actuele tijd in grote steden over de hele wereld aangeven.

Het laboratorium van Asher raakte niet beschadigd tijdens de Iraanse ballistische raketaanval in juni 2025, hoewel hij opmerkte dat sommige experimenten die voor het onderzoekspaper werden gebruikt, vertraging opliepen.

Desondanks konden de onderzoekers de biologische klok in elke cel in een petrischaal in de kweek volgen. Toen ze de cel aan een signaal blootstelden, konden ze "vaststellen of de klok vooruit, achteruit liep of helemaal niet reageerde", aldus Asher.

In het verleden kostte het de onderzoekers maanden om dit werk te doen. Hij zei dat de nieuwe methode hen in staat stelt om binnen een week tientallen verbindingen te screenen.

"Als we vermoeden dat een bepaalde stof de biologische klok beïnvloedt, voegen we die toe aan de cellen en kunnen we precies zien hoe de klokken in elke cel verschuiven", aldus Asher. "Dit is een zeer krachtige methode die veel informatie kan opleveren over hoe de klok reageert op verschillende signalen."

Het belang van het Cry2-eiwit

Naast het blootleggen van de invloed van geslachtshormonen, onthulde Ashers onderzoek dat het onderdeel van de biologische klok dat deze signalen in het bloed ontvangt, het eiwit CRY2 (cryptochroom 2) is, in plaats van PER2 (periode 2), zoals eerder werd aangenomen.

"Het lijkt erop dat de geslachtshormonen, evenals vele andere signalen, via het CRY2-eiwit werken," zei hij. "Het geeft de informatie waarschijnlijk door aan de biologische klok in de cel."

"Vanuit een evolutionair oogpunt is dat intrigerend," aldus prof. Yoav Gothilf van de faculteit Biochemie, Neurobiologie en Biofysica van de Universiteit van Tel Aviv, wiens laboratorium verschillende aspecten van de circadiane klok en de betekenis ervan voor het leven van het organisme onderzoekt.

Gothilf, die niet bij het onderzoek betrokken was, legde uit dat CRY2-achtige eiwitten in vroege, eenvoudige organismen rechtstreeks op licht reageerden en als een lichtsensor fungeerden. Naarmate dieren complexer werden, behield CRY2 zijn functie om interne klokken te synchroniseren, maar het signaal waarnaar het luisterde veranderde.

"Het lijkt erop dat de rol van CRY2 bij het synchroniseren van biologische klokken behouden is gebleven, maar het signaal waarop het reageert is veranderd, van licht bij vroege levensvormen naar hormonen bij zoogdieren," aldus Gothilf.

Gothilf zei dat Ashers onderzoek suggereert dat "dagelijkse, leeftijdsgebonden hormoonschommelingen de timing van onze interne klokken kunnen beïnvloeden."

De bevindingen bieden een "overtuigende" biologische verklaring voor "hoe een kind dat van de ochtend houdt, een tiener wordt die van de avond houdt, en later als volwassene weer een ochtendmens wordt."

Asher zei dat zijn laboratorium het onderzoek naar de rol van deze hormonen in de circadiane klok zal voortzetten, mogelijk door het idee te testen op proefdieren.

"We kunnen nu verbindingen identificeren en we hebben vastgesteld dat geslachtshormonen belangrijk zijn en gedurende het hele leven veranderen", zei hij. "Het identificeren van moleculen die krachtige tijdsignalen voor biologische klokken zijn, is van groot belang voor toekomstige behandelingen."