Screenshot YouTube
Naar schatting negentig procent van de sterfgevallen als gevolg van borstkanker is het gevolg van complicaties als gevolg van metastase, een proces waarbij kankercellen zich losmaken van waar ze zich eerst hebben gevormd, door het bloed- of lymfecirculatiesysteem reizen en nieuwe, uitgezaaide tumoren vormen in andere delen van het lichaam.
Omdat er geen effectieve behandeling is om dit proces te blokkeren, moet niet alleen de primaire tumor worden aangepakt, maar ook het metastatische potentieel ervan wanneer zeer invasieve vormen van borstkanker en/of borstkanker in een vergevorderd stadium worden gediagnosticeerd.
Kankercellen gebruiken voetachtige uitsteeksels, invadopodia genaamd, om onderliggend weefsel af te breken, de bloedbaan binnen te dringen en metastasen in andere organen te vormen. Ongeveer vier jaar geleden onthulden Dr. Hava Gil-Henn en onderzoekers van de Azrieli Faculteit Geneeskunde van de Bar-Ilan Universiteit twee belangrijke aanwijzingen over de vorming van invadopodia: het cellulaire niveau van de eiwitten Pyk2 en cortactine nam verdacht toe toen de cel zijn kwaadaardige cel binnenging. fase, maar toen de cel zijn vermogen verloor om Pyk2 te produceren, werd er geen enkele metastase waargenomen.
In een recente studie die voortbouwt op deze bevinding, karakteriseerden Dr. Gil-Henn en Prof. Jordan Chill, van Bar-Ilan's Department of Chemistry, de interactie tussen deze partnereiwitten en toonden aan dat deze interactie een voorwaarde is voor metastasevorming van kankercellen. Verder bepaalden ze het mechanisme waarin de cortactine-Pyk2-interactie de vorming van invadopodia beïnvloedt en definieerden ze de structuur van het complex tussen deze twee eiwitten. De bevindingen van het onderzoeksteam, waartoe ook dr. Shams Twafra en dr. Chana Sokolik behoorden, werden gepubliceerd in het tijdschrift Oncogene.
In de recente studie definieerden de onderzoekers het precieze segment van het eiwit dat betrokken is bij de interactie tussen Pyk2 en cortactine. Het kleine segment, bekend als een peptide, werd in het laboratorium gesynthetiseerd en toegediend aan borstkanker-dragende muizen. Het gesynthetiseerde peptide concurreerde met succes met het natuurlijke Pyk2-eiwit om de "aandacht" van cortactine en blokkeerde in wezen de toegang van Pyk2 ertoe. Dit remde de vorming van de voetachtige invadopodia en als resultaat bleven de longen van de muizen veel gezonder, met zeer weinig of geen uitzaaiingen.
"We waren erg enthousiast om te zien dat het idee om het Pyk2-bindende motief voor cortactine te gebruiken als een remmer voor invadopodia in vivo vrij goed werkte", zegt co-auteur Dr. Hava Gil-Henn. "Dit diende om het klinische potentieel van het remmen van de nieuw ontdekte interactie te bewijzen."
Verbazingwekkend genoeg werd dit allemaal bereikt met behulp van een heel klein segment van Pyk2, dat slechts 19 van zijn 1.009 aminozuurbouwstenen beslaat. Dit werd, zoals opgemerkt, gezien in de afname van longmetastasen in het muismodel van borstkanker. Bovendien verminderde het de invasiviteit van borsttumorcellen aanzienlijk, stopte het de rijping van invadopodia in tumorcellen en verlaagde het de polymerisatiesnelheid van actine, wat nodig is voor progressie in invadopodia-vorming. Al deze bevindingen samen leverden ondubbelzinnig bewijs dat het peptide van 19 aminozuren daadwerkelijk metastase blokkeert.
Prof. Jordan Chill, die gespecialiseerd is in het bepalen van de driedimensionale structuur van eiwitten, voegde zich bij het onderzoeksteam om te bepalen hoe het peptide uitzaaiingen blokkeert. "Het proces van het ontwikkelen van een succesvol medicijn uit een remmend peptide is buitengewoon veeleisend en is bijna onmogelijk te voltooien zonder een structureel beeld van het complex tussen het peptide en zijn doelwit, in dit geval cortactine", zegt prof. Chill. Door middel van een NMR-experiment bekend als NOESY, werd de positie van elk van de 881 atomen van het cortactine-eiwit en 315 atomen van het peptide bepaald, waardoor een driedimensionaal beeld van de structuur ontstond. De ruimtelijke positie van de atomen is het geheim om de sterkte van de binding tussen de eiwitten, wat cruciaal is voor het creëren van een medicijn dat die binding effectief zal voorkomen.Om dit te illustreren, werd ontdekt dat aminozuur #10 in het peptide precies in de "gleuf" in cortactine past en niet mag worden veranderd, terwijl aminozuur #11 is naar buiten gericht en de exacte identiteit ervan is minder belangrijk.
Dr. Gil-Henn en prof. Chill zijn nu gefocust op het transformeren van het peptide in een beter kandidaat-geneesmiddel. Verschillende sequenties van aminozuren worden getest om een product te produceren dat zorgt voor een sterkere en meer specifieke binding op de doelplaats van cortactine. Specificiteit is cruciaal omdat de plaats in cortactine waar de binding plaatsvindt, bekend als SH3, vergelijkbaar is met SH3-plaatsen in andere eiwitten, en elke ongewenste binding aan een ander eiwit kan bijwerkingen veroorzaken.
De combinatie van cellulaire biologie (de twee eiwitten ontdekken en laten zien dat we effectief uitzaaiingen kunnen blokkeren) en structurele biologie (die ons het hoe en waarom van deze bindingsgebeurtenis geeft) brengt de wetenschap zo dicht bij het bestrijden van borstkanker op een manier die voorheen niet mogelijk was. De onderzoekers hopen dat deze vooruitgang zal leiden tot de ontwikkeling van een medicijn dat de vorming van metastasen remt en onderdeel zal worden van de beschikbare therapeutische benaderingen om de overlevingskansen en de kwaliteit van leven te verbeteren van patiënten met de diagnose invasieve borstkanker en andere uitgezaaide kankers.
Dit onderzoek werd gefinancierd door het Israel Cancer Research Fund en de Israel Cancer Association (Dr. Gil-Henn) en subsidies van de Israel Science Foundation (aan Dr. Gil-Henn en Prof. Chill).
