Illustratie van het polymeer in de bloedbaan en de binding ervan aan E-selectine, dat uitsluitend tot expressie komt op cellen langs de wanden van bloedvaten in gebieden met levermetastasen. Eenmaal gebonden komt het polymeer de cellen binnen en geeft een giftig medicijn af, waardoor de bloedtoevoer naar metastasen wordt belemmerd. Krediet: Nenad Milošević / BGU
Een polymeer van nanogrootte, ontwikkeld door een onderzoeksteam van de Ben-Gurion Universiteit van de Negev, kan selectief chemotherapeutische medicijnen afleveren aan bloedvaten die tumoren en metastasen voeden, en is naar voren gekomen als een effectieve behandeling voor gevorderde kanker.
Het polymeer elimineert levermetastasen van colorectale kanker en verlengt de overleving van muizen, na een behandeling met een enkele dosis. De bevindingen zijn gepubliceerd in Nano vandaag, een toonaangevend tijdschrift op het gebied van nanotechnologie.
Colorectale kanker (CRC) is de derde meest gediagnosticeerde kanker en de derde meest voorkomende oorzaak van kankergerelateerde sterfte bij zowel mannen als vrouwen in de Verenigde Staten. De lever is de meest voorkomende plaats voor CRC-metastasen, waarbij ongeveer 70% van de patiënten uiteindelijk levermetastasen ontwikkelt. Behandelingsopties voor gemetastaseerde ziekte zijn schaars, en hoewel chirurgie de gouden standaard blijft, hebben veel patiënten aanvullende therapieën nodig (chemotherapie, gerichte of immuuntherapie) voor een curatief beoogde behandeling. Gerichte therapieën en immuuntherapieën gericht tegen specifieke kenmerken van de tumor zijn veelbelovende therapeutische strategieën voor kankerpatiënten gebleken, maar hun werkzaamheid wordt vaak beperkt door de grote verscheidenheid aan mutatieprofielen van CRC-tumoren, waarvan vele resistentie tegen specifieke behandelingen verlenen. Conventionele cytotoxische behandelingen met kleine moleculen vertonen grote nadelen, zoals een gebrek aan tumorspecificiteit en toxiciteit voor normale (gezonde) weefsels, een korte werkingsduur en falen van de behandeling als gevolg van verworven geneesmiddelresistentie.
Prof. Ayelet David |Foto: Dani Machlis, Ben-Gurion
Universiteit van de Negev.
Prof. Ayelet David en haar onderzoeksteam ontwikkelden een klein polymeer (2-5 nanometer groot) voor het afleveren van chemotherapeutische medicijnen in endotheelcellen aan de binnenwand van bloedvaten die de tumorgroei ondersteunen. Het polymeer draagt een richtend peptide dat zich bindt aan het adhesieve molecuul E-selectine, dat uitsluitend tot expressie wordt gebracht op endotheelcellen van nieuwe bloedvaten die zijn aangemaakt om groeiende tumoren te voeden, en zo medicijnen selectief aan tumoren en metastatische plaatsen kan afleveren. Zodra het polymeer zich bindt en de endotheelcellen binnendringt, komt het giftige medicijn vrij, waardoor de bloedtoevoer naar groeiende tumoren en metastasen wordt beschadigd. Omdat het polymeer veel groter is dan conventionele chemotherapeutische moleculen, kan het niet uit de bloedvaten lekken om andere gezonde weefsels te bereiken, waardoor het risico op bijwerkingen van chemotherapiemedicijnen aanzienlijk wordt verminderd.
Eerdere onderzoeken uitgevoerd in het laboratorium van prof. David hebben aangetoond dat het unieke polymeer de progressie van solide Lewis-longcarcinoomtumoren vertraagt en de overlevingstijd van muizen met melanoom (huidkanker) metastasen in de longen aanzienlijk verlengt.
In een recente studie heeft Marie Rütter, een promovendus uit de onderzoeksgroep van prof. David, aangetoond dat het polymeer niet alleen effectief is bij de behandeling van solide tumoren, maar ook muizen kan genezen met uitzaaiingen van colorectale kanker die zich al naar de lever hebben verspreid. Deze bevindingen zijn gepubliceerd in Nano Today , een toonaangevend tijdschrift op het gebied van nanowetenschap en technologie. Ongeveer de helft van de muizen die een aanzienlijk aantal CRC-levermetastasen vertoonden, herstelde volledig van de ziekte na een enkele dosis polymeertherapie, en de overlevingstijd op lange termijn van de muizen werd verdubbeld, vergeleken met muizen die werden behandeld met een conventioneel chemotherapiemedicijn.
"Darmkanker is een zeer agressieve tumor en verspreidt zich zeer snel naar de lever. Ongeveer 25% van de patiënten met dikkedarmkanker vertoont levermetastasen op het moment van de diagnose", legt prof. David uit. "De beschikbare gepersonaliseerde behandelingen kunnen de overleving verlengen en de kwaliteit van leven verbeteren voor veel patiënten met gemetastaseerde ziekte, hoewel genezing zeldzaam is en herhaling wordt verwacht. Ons unieke polymeer toont veelbelovende preklinische resultaten voor de behandeling van gevorderde kanker die zich naar andere plaatsen in de wereld heeft verspreid." lichaam en kan meestal niet worden genezen of onder controle worden gehouden met andere therapieën. Ongeveer 50% van de muizen met vastgestelde levermetastasen van colorectale kanker overleefde na een behandeling met een enkele dosis, zonder nadelige effecten te vertonen. Dit is een opmerkelijk voordeel, wat erop wijst dat het polymeer nauwkeurig het doel raakt en elimineert de metastasen uit de lever van muizen die goed reageerden op de behandeling. Deze bevindingen ondersteunen de resultaten van onze eerdere onderzoeken, waaruit blijkt dat een behandeling met een enkele dosis de helft van de muizen met vastgestelde melanoom-longmetastasen geneest. De therapie vereist geen voorafgaande behandeling. behandelingsbeoordeling voor genmutaties in tumoren om gunstige klinische resultaten te bereiken."
Tot nu toe is het onderzoeksteam erin geslaagd de werkzaamheid van de behandeling in verschillende muismodellen van kanker te valideren. De ontwikkelde technologie is onlangs in licentie gegeven aan een biomedisch bedrijf (Vaxil Biotherapeutics) voor verdere klinische ontwikkeling. Het bedrijf onderneemt alle noodzakelijke stappen om zo snel mogelijk klinische proeven op mensen te starten.
“Dit is een uitstekend voorbeeld van een vruchtbare samenwerking tussen universiteiten en de biotechindustrie om de ontwikkeling van geneesmiddelen te versnellen ”, zegt Dr. Galit Mazooz-Perlmuter , VP business development bij BGN Technologies, het bedrijf voor technologieoverdracht van Ben-Gurion Universiteit van de Negev (BGU). “Dit is precies de manier om wetenschappelijke doorbraken om te zetten in technologische vooruitgang in Israël.”
De studie werd geleid door promovendus Marie Rütter , in samenwerking met promovendus Nenad Milošević , en begeleid door prof. Ayelet David van de Faculteit der Gezondheidswetenschappen van de Ben-Gurion Universiteit van de Negev. Marie Rütter won de "Teva Pharmaceuticals Award" voor excellentie in onderzoek op de conferentie van de Israeli Society for the Controlled Release (ICRS 2023).
Het laboratoriumteam van prof. Ayelet David (van rechts naar links): Marie Rütter, Yvonne Ventura, Nenad Milošević en Valeria Feinstein. Krediet: privéalbum via BGU
Deze studie werd ondersteund door de Israel Science Foundation (Grant No. 1115/19).
De onderzoeksgroep bestond uit: Marie Rütter, Yvonne Ventura, Nenad Milošević, Valeria Feinstein en Prof. Ayelet David, allen van de afdeling Biochemie en Klinische Farmacologie, Faculteit der Gezondheidswetenschappen van de Ben-Gurion Universiteit van de Negev.
