Screenshot YouTube
Wetenschappers van het Weizmann Institute of Science en het Duitse kankeronderzoekscentrum (DKFZ) hebben samen met collega's uit Israël, Duitsland en de VS ontdekt dat het darmmicrobioom de werkzaamheid van CAR-T cellulaire immunotherapie bij patiënten met B-cel kan moduleren.
Geïndividualiseerde informatie over het microbioom verkregen uit het darmmicrobioom van patiënten voorafgaand aan de start van CAR-T-therapie, zou nauwkeurig hun latere respons op therapie kunnen voorspellen, maar alleen op voorwaarde dat deze patiënten niet vooraf werden behandeld met breedspectrumantibiotica.
Toenemend bewijs uit studies bij mensen en preklinische experimenten suggereert dat het darmmicrobioom de werkzaamheid van door T-cellen aangestuurde kankerimmunotherapieën, zoals immuun controlepuntblokkade, kan moduleren. Immunotherapie met CD19 chimere antigeenreceptor (CAR)-T-cel heeft nieuwe behandelingsopties geopend voor patiënten met bepaalde vormen van refractaire en relapsing B-cel leukemieën of lymfomen. Maar de therapie wordt gehinderd door een aanzienlijke heterogeniteit in reacties. Volledige en langdurige remissie wordt slechts bij maximaal 40% van de patiënten bereikt.
Onderzoekers uit meerdere centra in Duitsland en de Verenigde Staten, geleid door Eran Elinav , directeur van de Microbiome & Cancer Bridging Division van het DKFZ-Weizmann Institute of Science, hebben ontdekt dat het darmmicrobioom de werkzaamheid van CD19 CAR-T-cel immunotherapie bij patiënten kan moduleren met B-cel leukemieën en lymfomen.
Deze grootste prospectieve studie in zijn soort heeft 172 lymfoompatiënten gevolgd bij wie eerder meerdere chemokuren faalden, van vóór de start van CAR-T-immunotherapie tot twee jaar later. Interessant is dat 20% van de patiënten die een subset van breedspectrum ("hoog-risico") antibiotica kregen, zoals meropenem, piperacilline-tazobactam of cefepime, een veranderde klinische respons vertoonden op daaropvolgende CAR-T-therapie, in vergelijking met patiënten die andere antibiotica en patiënten die voorafgaand aan de therapie niet met antibiotica werden behandeld.
Deze met antibiotica geassocieerde verminderde CAR-T-therapierespons werd echter niet veroorzaakt door de effecten van de antibiotica zelf, maar eerder door het feit dat patiënten werden behandeld met "hoog risico" antibiotica vóór de start van de CAR-T-therapie had de neiging om een hogere tumorbelasting en systemische ontsteking vóór de therapie te hebben in vergelijking met patiënten die niet met antibiotica werden behandeld. Deze ongunstige omstandigheden voorafgaand aan de behandeling maakten de daaropvolgende CAR-T-therapie minder effectief.
Belangrijk is dat de uitsluiting van deze verwarrende "hoog-risico"-antibiotica-behandelde patiënten uit de analyse de onderzoekers in staat stelde om sterke en eerder gemaskeerde associaties te identificeren tussen het pre-CAR-T therapie darmmicrobioom en de daaropvolgende klinische respons op immunotherapie (inclusief overleving van patiënten).
Om de verbanden tussen het startende microbioom en de CAR-T-werkzaamheid in geografie, voeding en andere 'lokale' confounders verder te versterken, gebruikten de onderzoekers vervolgens machine learning-modellen die waren getraind op de Duitse patiënten en vervolgens werden toegepast als een validatie op de respectievelijke Amerikaanse patiënten.
Belangrijk is dat de modellen therapieresultaten krachtig konden voorspellen, maar alleen na uitsluiting van patiënten die waren blootgesteld aan "hoog-risico" antibiotica. Met andere woorden,
De onderzoekers identificeerden verschillende belangrijke kenmerken van het microbioom die de voorspelling van de werkzaamheid van CAR-T mogelijk maken, waaronder soorten Bacteroides, Ruminococcus, Eubacterium en Akkermansia. Van deze patiënten werd Akkermansia ook in verband gebracht met hogere basiswaarden van perifere T-cellen bij deze patiënten.
Al met al onthult de studie sterke associaties tussen microbiomen en CAR-T-uitkomsten, waarvan eerste auteur Christoph Stein-Thoeringer (nu professor aan het Universitair Medisch Centrum Tübingen, Duitsland) gelooft dat ze kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van op microbioom gebaseerde voorspellingen van CAR-T resultaten van celimmunotherapie.
Bovendien kunnen de bevindingen van deze studie het mogelijk maken om de differentiële CAR-T-celactivering, persistentie en klinische werkzaamheid bij verschillende patiënten beter te begrijpen. De studie benadrukt ook de noodzaak van verder onderzoek naar de causale aard van de relatie tussen het darmmicrobioom en de resultaten van kankerimmunotherapie.
"Deze opwindende bevindingen", zegt prof. Elinav, " illustreren het potentieel van onze unieke microbioomhandtekeningen om te worden gebruikt als mogelijke markers van ziekte en behandelingsrespons bij meerdere menselijke aandoeningen, waaronder kanker. Met verder onderzoek hopen we dat op het microbioom gebaseerde diagnostiek en therapieën zullen worden opgenomen in het veld van precisie-oncologie".
