Hebreeuwse Universiteit van Jeruzalem: Israëlische onderzoekers hebben een gen geïdentificeerd dat een moeilijk te diagnosticeren neurologische ontwikkelingsstoornis veroorzaakt

Afbeelding van een hersenscan. Foto Toi

Een onderzoeksteam onder leiding van wetenschappers van de Hebreeuwse Universiteit van Jeruzalem en INSERM in Frankrijk zegt voor het eerst een gen te hebben geïdentificeerd dat verantwoordelijk is voor een ernstige neurologische ontwikkelingsstoornis bij kinderen. De bevindingen zijn onlangs gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Nature Neuroscience, schrijft Times of Israel.

Met behulp van CRISPR, een genbewerkingstechniek, schakelden de onderzoekers ongeveer 20.000 genen één voor één uit om hun rol in de hersenontwikkeling te bestuderen. Ze ontdekten zeldzame mutaties in een gen genaamd PEDS1 die een ernstige ontwikkelingsachterstand en een kleinere hersenomvang veroorzaken.

De studie, onder leiding van prof. Sagiv Shifman van het Alexander Silberman Instituut voor Levenswetenschappen aan de Hebreeuwse Universiteit, in samenwerking met prof. Binnaz Yalcin van INSERM in Frankrijk en onderzoekers in Japan, maakte gebruik van een muizenmodel om hun bevindingen te bevestigen.

Deze doorbraak zal bijdragen aan de verbetering van genetische counseling en nieuwe richtingen openen voor toekomstig medisch onderzoek.

Het laboratorium van Shifman onderzoekt de genetische oorzaken van neurologische ontwikkelingsstoornissen en bestudeert hoe genen de hersenontwikkeling beïnvloeden.

"Wij werken aan autisme en neuro-ontwikkelingsstoornissen, dus daarom vinden we dit belangrijk," aldus Shifman.

"We hebben daadwerkelijk mutaties in bijna alle genen van het genoom gegenereerd, één voor één, wat ronduit ongelooflijk is", zei hij. "Als je me tien jaar geleden had verteld dat ik zoiets zou doen, zou ik hebben gezegd: dit is fantastisch."

Neuronen die in het laboratorium uit stamcellen worden gekweekt, vormen een onderling verbonden netwerk. In deze studie gebruikten onderzoekers van de Hebreeuwse Universiteit van Jeruzalem. Foto Galya Monderer Rothkoff

Hoe worden hersencellen gevormd?

De wetenschappers wilden ontdekken welke genen nodig zijn voor de ontwikkeling van stamcellen in een embryo tot neuronen, de zenuwcellen van de hersenen.

Shifman legde uit dat embryonale stamcellen in een vroeg ontwikkelingsstadium het vermogen hebben om zich tot verschillende celtypen te ontwikkelen. De transformatie van cel naar neuron is echter een complex proces waarbij celdeling, het type hersencellen dat zich ontwikkelt en de rijping ervan een rol spelen.

Wanneer dit proces verstoord raakt, kan dit leiden tot neurologische ontwikkelingsstoornissen die het leren, gedrag, spraak en de motorische functies beïnvloeden.

Prof. Sagiv Shifman van het Instituut voor Levenswetenschappen van de Hebreeuwse Universiteit van Jeruzalem. Foto Shifman

Hoewel veel neurologische ontwikkelingsstoornissen een genetische basis hebben, blijft het lastig om het specifieke gen te identificeren dat daarbij betrokken is.

De wetenschappers gebruikten CRISPR, de genbewerkingstechniek die begin jaren 2010 werd ontwikkeld en die werkt als een moleculaire schaar waarmee DNA op specifieke plaatsen kan worden doorgeknipt.

De onderzoekers konden vervolgens zo'n 20.000 genen uitschakelen om hun rol in de hersenontwikkeling te bestuderen. Ze voerden de screening uit in embryonale stamcellen en later, toen de cellen zich tot hersencellen ontwikkelden. Door de genen één voor één uit te schakelen, kon het team zien welke genen nodig waren om deze overgang normaal te laten verlopen.

"Een van de fundamentele en belangrijke dingen tijdens de ontwikkeling van de hersenen is het aanmaken van die zenuwcellen," legde Shifman uit.

Het team bracht vervolgens de belangrijkste stappen in kaart van wat bekend staat als neurale differentiatie, het proces in de vroege ontwikkeling waarbij stamcellen geleidelijk veranderen in gespecialiseerde hersencellen en neuronen.

Het team bracht de 331 genen in kaart die nodig zijn voor de ontwikkeling van stamcellen tot neuronen, en creëerde zo een gedetailleerde genetische routekaart van de vroege hersenontwikkeling.

"We hebben deze genen geïdentificeerd die essentieel zijn voor de aanmaak van neuronen en de ontwikkeling van de hersenen," aldus Shifman.

Al dit werk werd uitgevoerd in laboratoriumschaaltjes, waardoor de wetenschappers het proces stap voor stap konden observeren. Ze creëerden een kaart van de genen die essentieel zijn voor de ontwikkeling van de hersenen.

PhD-student Alana Amelan in het Shifman Lab van de Hebreeuwse Universiteit van Jeruzalem. Foto: Reut Suliman Lavie

"We hebben nu een atlas van alle genen en hoe belangrijk ze zijn voor dit proces van het genereren van neuronen," legde hij uit.

Promovendus Alana Amelan, de eerste auteur van het onderzoeksartikel, heeft een website opgezet met de resultaten van de CRISPR-screening, waardoor de gegevens toegankelijk zijn voor wetenschappers wereldwijd.

"Wetenschappers over de hele wereld kunnen de open database raadplegen," aldus Shifman. "We wilden deze bron beschikbaar stellen zodat onderzoekers nieuwe aandoeningen kunnen identificeren die nog niet eerder zijn vastgesteld."

Hij zei dat de bevindingen helpen verklaren hoe verstoringen in verschillende processen tot diverse symptomen kunnen leiden.

De studie levert nieuw bewijs dat ontwikkelingsachterstand vaker verband houdt met genen die belangrijk zijn voor veel aspecten van de vroege hersenontwikkeling. Autisme daarentegen houdt vaker verband met genen die met name belangrijk zijn wanneer hersencellen zich tot neuronen ontwikkelen.

PEDS1-mutaties in Oost-Jeruzalem

Naast het testen van genen in stamcellen in het laboratorium, gebruikten de onderzoekers ook muizen om hun bevindingen in een levend brein te bevestigen.

Een van de bevindingen van het onderzoek was dat de onderzoekers PEDS1 identificeerden als een belangrijk enzym met een cruciale rol in de vroege hersenontwikkeling, en dit in verband brachten met een ernstige aandoening bij kinderen.

PEDS1 is nodig om het lichaam te helpen bepaalde vetten aan te maken die essentieel zijn voor hersencellen. Deze vetmoleculen zijn nodig voor de vorming van celmembranen en de isolerende laag die ervoor zorgt dat zenuwvezels signalen efficiënt kunnen doorgeven.

Bij de CRISPR-screening ontdekten de onderzoekers dat het uitschakelen van PEDS1 de vorming van zenuwcellen verstoorde en verband hield met een kleinere hersenomvang.

De wetenschappers verstoorden het gen bij muizen en ontdekten dat dit de normale ontwikkeling en groei van de hersenen beïnvloedde.

Shifman zei dat de wetenschappers zeldzame PEDS1-mutaties hadden vastgesteld bij twee kinderen in Oost-Jeruzalem. Beide kinderen vertoonden ernstige ontwikkelingsstoornissen, waaronder ontwikkelingsachterstand en een kleinere hersenomvang.

"Tot aan ons onderzoek stond men bekend dat de kinderen een naamloze aandoening hadden, zonder dat de oorzaak bekend was", aldus Shifman. Het onderzoek leverde de eerste verklaring voor hun aandoening.

Het onderzoek vertegenwoordigt een belangrijke doorbraak in het begrijpen van de manier waarop genetische verstoringen de vroege hersenontwikkeling beïnvloeden, aldus prof. Boaz Barak van de Sagol School of Neuroscience van de Universiteit van Tel Aviv, die niet bij het onderzoek betrokken was, in een schriftelijke reactie aan The Times of Israel. "Door voorheen onbekende genen te ontdekken die betrokken zijn bij neurologische ontwikkelingsstoornissen en de mechanismen te verduidelijken waarmee ze de hersenontwikkeling verstoren, biedt dit werk krachtige nieuwe instrumenten die uiteindelijk de ontwikkeling van toekomstige therapeutische strategieën zullen ondersteunen."

Shifman zei dat er nog veel "zeer belangrijke vragen" zijn die de onderzoekers niet begrijpen.

"Maar we werken eraan," zei hij.