Screenshot YouTube
Net zoals we onszelf op sociale media beschermen door verdachte vriendschapsverzoeken te verwijderen die schadelijke inhoud zouden kunnen verbergen, verwijdert ons immuunsysteem cellen waarvan het vermoedt dat ze schadelijk zijn. Het maakt dit oordeel door te patrouilleren op stukjes eiwit, antigenen genaamd, die worden gegenereerd wanneer eiwitten worden afgebroken.
Maar er is een probleem: antigenen op het oppervlak van kankercellen slagen er op de een of andere manier in om de waakzame blik van het immuunsysteem te ontwijken.
Om te begrijpen waarom, deed prof. Yifat Merbl van de afdeling Systeemimmunologie van het Weizmann Institute of Science een soort dumpster-duik, waarbij hij diep in het proteasoom keek – de afvalverwerkingsmachine die antigenen produceert.
Zij en haar team hebben een voorheen onbekend mechanisme ontdekt dat ervoor zorgt dat kankercellen langs de verdedigingsmechanismen van het immuunsysteem kunnen glippen. Hun bevindingen zijn onlangs gepubliceerd in Nature Cancer .
Kanker gebruikt een ander kookboek
Het proteasoom breekt versleten of beschadigde eiwitten af tot kortere eiwitketens die peptiden worden genoemd. Sommige peptiden worden vervolgens gerecycled, terwijl andere worden verwerkt tot antigenen.
Onder leiding van Aaron Javitt en proteomics-specialist Merav Shmueli creëerde het team van Merbl de allereerste kaart van proteasoomafbraakactiviteit in van patiënten afkomstige tumorcellen.
“We hebben ons systeem toegepast om te ontdekken wat er gebeurt tijdens de afvalverwerking in weefsels die zijn verwijderd van patiënten met een veel voorkomende vorm van longkanker”, aldus Merbl.
"Toen we peptiden afkomstig van kankercellen vergeleken met die van aangrenzend, niet-kankerachtig weefsel, merkten we niet alleen verschillen op in de subset van eiwitten die waren afgebroken, maar ook in de manier waarop ze waren verwerkt en gesneden."
Veel proteasomen in de kankerweefsels bevatten het eiwit PSME4, dat zelden werd aangetroffen in proteasomen van aangrenzende, niet-kankerachtige weefsels.
Van links naar rechts: Aaron Javitt, prof. Yifat Merbl, Merav Shmueli en dr. Matthias Kramer. Foto met dank aan het Weizmann Instituut via ISRAEL21c
Online databases bevestigden de inschatting van de onderzoekers dat patiënten bij wie de kanker een hoog PSME4-gehalte had, minder reageren op immunotherapie.
Immunotherapie, een behandeling gericht op het versterken van het kankerbestrijdende vermogen van het immuunsysteem, is bij slechts 20 tot 40 procent van de patiënten succesvol.
De wetenschappers leggen uit dat met PSME4 verrijkte proteasomen peptiden bereiden die bijzonder smakelijk zijn voor immuuncellen. Dit “speciale recept” houdt het immuunsysteem voor de gek door de antigenen als onschadelijk te identificeren, wat resulteert in een gecompromitteerde immuunrespons.
Experimenten met muismodellen van longkanker toonden aan dat het injecteren van kankercellen met verminderde PSME4-expressie het immuunsysteem van de muizen in staat stelde de tumoren te elimineren. Injecties van kankercellen met overmatig PSME4 resulteerden in gigantische tumoren en een verwaarloosbare immuunrespons.
“Onze studie concentreerde zich op het proteasoom bij longkanker, maar onze gegevens geven aan dat er andere soorten kanker zijn waarbij PSME4 abnormaal overvloedig aanwezig is”, zegt Merbl.
Haar laboratorium hoopt een behandeling te ontwikkelen om de PSME4-niveaus bij kanker te verlagen of de binding ervan aan het proteasoom te blokkeren, waardoor tumoren mogelijk beter reageren op immunotherapie.
