Schema via Weizmann Institute of Science
Ketamine, een bekend verdovingsmiddel dat in kleinere doses als partydrug wordt gebruikt, werd in 2017 geprezen als een "nieuwe hoop op depressie" in een coververhaal van Time Magazine.
Twee jaar later, de komst van het eerste op ketamine gebaseerde antidepressivum - de neusspray esketamine, gemaakt door Johnson & Johnson – werd geprezen als de meest opwindende ontwikkeling in de behandeling van stemmingsstoornissen in decennia.
Toch beperkt de Amerikaanse Food and Drug Administration het gebruik van de spray nog steeds. Het wordt voornamelijk gegeven aan depressieve patiënten die niet geholpen zijn door andere therapieën - deels omdat het werkingsmechanisme van het nieuwe medicijn onvoldoende wordt begrepen, wat leidt tot bezorgdheid over de veiligheid ervan.
Vandaag onthult een studie gepubliceerd in Neuron nieuwe details over hoe ketamine werkt, wat de weg vrijmaakt voor de ontwikkeling van veilige, effectieve behandelingen voor depressie. Het onderzoek werd uitgevoerd aan het Weizmann Institute of Science in Rehovot, Israël, en aan het Max Planck Institute of Psychiatry in München, Duitsland, in samenwerking met het Helmholtz Zentrum, München.
Hoewel depressie in de ontwikkelde landen toeneemt en een zware tol eist in termen van menselijk lijden en economisch verlies, zijn er geen grote doorbraken geweest in de behandeling van depressie sinds de goedkeuring in 1987 van het beroemdste antidepressivum aller tijden, Prozac. Ondertussen brengen bestaande medicijnen geen verlichting bij ongeveer een derde van de depressieve patiënten.
Zelfs als de medicijnen werken, duurt het vier tot acht weken voordat ze effect hebben, een vertraging die fataal kan zijn in suïcidale gevallen. Dat is precies de reden voor veel van de opwinding over op ketamine gebaseerde therapieën: ze zorgen ervoor dat mensen zich binnen enkele uren beter voelen. Hun antidepressieve werking houdt dan dagen aan nadat het medicijn zelf uit het lichaam is verdwenen. Het is duidelijk dat het de reactie van het lichaam op ketamine is, in plaats van ketamine zelf, die het gewenste effect produceert,
Toen wetenschappers in eerdere onderzoeken probeerden het werkingsmechanisme van ketamine te verduidelijken, onderzochten ze de impact ervan op genexpressie in hersenweefsel, maar niet in individuele hersencellen. Deze benadering kan cruciale verschillen tussen verschillende celtypen missen. Recente technologische ontwikkelingen hebben het echter mogelijk gemaakt om genexpressie te beoordelen op een ongekend resolutieniveau: dat van de enkele cel. Deze technologieën werden gebruikt in de nieuwe studie, uitgevoerd onder leiding van prof. Alon Chen, voormalig directeur van het Max Planck Institute of Psychiatry en huidige president van het Weizmann Institute of Science.
Prof. Alon Chen. Foto via Weizmann Instituut
In deze studie brachten onderzoekers onder leiding van Dr. Juan Pablo Lopez genexpressie in kaart in duizenden individuele neuronen in de hersenen van muizen die een dosis ketamine hadden gekregen. Deze neuronen behoren tot netwerken die hun signalen doorgeven door middel van de neurotransmitter glutamaat.
Dr. Juan Pablo Lopez. Foto via Weizmann Instituut
Van ketamine was sinds de jaren negentig bekend dat het zijn effecten veroorzaakt door in te werken op dergelijke neuronen - dit in tegenstelling tot oudere antidepressiva, die voornamelijk neuronen aantasten die worden beïnvloed door serotonine. Maar aangezien het effect van ketamine aanhoudt lang nadat het het lichaam heeft verlaten, kan de werking ervan niet worden verklaard door louter blokkering van glutamaat receptoren op de oppervlakken van neuronen. "We wilden de moleculaire cascade verduidelijken die wordt veroorzaakt door ketamine, wat leidt tot aanhoudende antidepressieve effecten", zegt Lopez.
Daartoe richtten de wetenschappers zich op de ventrale hippocampus, een hersengebied dat in eerdere studies in verband werd gebracht met de antidepressieve effecten van ketamine. Na het in kaart brengen van genexpressie in cellen uit dit gebied van het muizenbrein, identificeerden de onderzoekers een subpopulatie van neuronen met een karakteristieke genetische signatuur. Ketamine had de expressie van een gen genaamd Kcnq2 in deze neuronen verhoogd, dat codeert voor een kaliumkanaal - dat wil zeggen een tunnel die zich opent in het celmembraan, waardoor de doorgang van kaliumionen mogelijk wordt. Kaliumkanalen spelen een centrale rol in het leven van neuronen, ze behouden hun stabiliteit en voorkomen dat ze overmatig worden afgevuurd. In een reeks uitgebreide experimenten op moleculair en cellulair niveau, waaronder elektrofysiologische, farmacologische, gedrags- en functionele studies,
"In het verleden gebruikten andere onderzoekers hele weefselmonsters, die zijn samengesteld uit verschillende celtypes, dus de effecten van ketamine op specifieke celtypes werden gemiddeld", legt Lopez uit.
De onderzoekers testten vervolgens de effecten van ketamine in combinatie met een epilepsiemedicijn, retigabine, waarvan bekend is dat het kaliumkanalen in de hersenen activeert. Wanneer de medicijnen samen werden gegeven, waren de antidepressieve effecten van ketamine aanzienlijk verbeterd. "Een enkele dosis retigabine was voldoende om de antidepressieve werking van ketamine bij muizen te versterken en te verlengen", zegt Lopez. "Niet alleen dat, ketamine produceerde dezelfde voordelen wanneer het in kleinere doses dan normaal werd gegeven, wat kan helpen de ongewenste bijwerkingen te verminderen." Aangezien beide geneesmiddelen al door de FDA zijn goedgekeurd, ligt de weg open voor het testen van hun gecombineerde werking bij mensen.
Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie treft depressie wereldwijd bijna 300 miljoen mensen; meer dan 700.000 mensen plegen elk jaar zelfmoord. Maar ondanks tientallen jaren van onderzoek moet er nog veel worden geleerd over de neuronale mechanismen die ten grondslag liggen aan depressie en de manieren om die mechanismen met medicijnen te manipuleren.
Door een nieuw werkingsmechanisme van ketamine aan het licht te brengen, kan het onderzoek het mogelijk maken om het gebruik van op ketamine gebaseerde medicijnen uit te breiden. Dit zou op zijn beurt deze medicijnen kunnen helpen hun belofte om nieuwe hoop op depressie te bieden, volledig waar te maken.
"Een diepgaande kennis van hoe antidepressiva werken, kan leiden tot een beter begrip van depressie en kan helpen bestaande behandelingen te verbeteren", somt Chen op.
Het onderzoek van prof. Chen wordt ondersteund door het Ruhman Family Laboratory for Research in the Neurobiology of Stress and the Licht Family. Hij is de verantwoordelijke van de Vera en John Schwartz Professorial Chair in Neurobiology.
