Afbeelding van bacteriën door WikiImages via Pixabay
Immunotherapie biedt misschien wel de grootste belofte voor de bestrijding van kanker in de 21e eeuw. In plaats van het lichaam te bombarderen met giftige chemicaliën, zoals bij chemotherapie, gebruikt immunotherapie het immuunsysteem om kwaadaardige tumoren te neutraliseren.
Het enige probleem: het werkt alleen bij ongeveer 20 procent van de patiënten met solide tumoren.
De reden is eenvoudig, maar vormt nog steeds een vervelende wegversperring voor kankeronderzoekers: tumoren zijn geen infectie die van buitenaf komt, maar een interne storing van de lichaamseigen cellen, die zich ongecontroleerd beginnen te repliceren.
“Kanker lijkt op ons. Het is moeilijk voor het immuunsysteem om te identificeren,” legt Dr. Asher Nathan CEO van NeoTX, een in Rehovot gebaseerde startup die een nieuwe manier ontwikkelt om tumoren uit te schakelen, door ze in bacteriën te coaten, aan ISRAEL21C uit.
"In tegenstelling tot kanker zijn onze lichamen nauwkeurig afgesteld om bacteriën aan te vallen", zegt Nathan. “Bacteriën zijn een miljard jaar oud. Ons immuunsysteem heeft lang de tijd gehad om erachter te komen hoe bacteriële infecties effectief kunnen worden geneutraliseerd. Dat is waarom je 's ochtends niet met een verkoudheid wakker wordt en denkt: 'Ik ga dood.'”
Kanker is natuurlijk een heel ander verhaal. Vergeleken met bacteriën zijn "kankertumoren als de nieuweling in de buurt", merkt Nathan op.
NeoTX is niet Nathans eerste kennismaking met medische technologie; nadat hij 40 jaar geleden vanuit Chicago naar Israël was geëmigreerd, richtte hij IntelliGene en EvoRX op, twee biotech bedrijven die zijn gevormd rond technologieën die hij heeft uitgevonden.
Voor NeoTX heeft Nathan een geneesmiddel geïdentificeerd en in licentie gegeven dat is ontwikkeld door het Zweedse bedrijf Active Biotech, genaamd naptumomab estafenatox (NAP).
NAP bestaat uit twee eiwitten: een genetisch gemodificeerd "superantigeen" en een antilichaam dat zich aan een tumor hecht via een molecuul genaamd 5T4 dat voornamelijk op tumoren wordt aangetroffen.
Een superantigeen is een bacterieel derivaat dat een sterke antibacteriële immuunrespons opwekt. NeoTX noemt zijn technologie "Tumor-Targeted Superantigen" of TTS.
Zodra NAP's 5T4-antilichaam zich aan een tumor heeft gehecht, "herprogrammeert" het superantigeen het immuunsysteem om een antibacteriële reactie op te zetten tegen zowel de bacteriën als de tumor.
"Het concept achter dit medicijn is: laten we de tumor omhullen met een bacterieel molecuul, zodat het immuunsysteem 'Defcon 1' binnengaat en de tumor aanvalt alsof het bacteriën zijn", zegt Nathan.
Het geheime wapen
Zodra het immuunsysteem weet waar het op moet letten, stuurt het het geheime wapen van het lichaam: dodelijke T-cellen.
De T-cellen identificeren de met bacteriën gecoate tumoren en beginnen dan een leger van cellen te creëren die klaar zijn om alle superantigenen die ze vinden aan te vallen. Nathan raadt de onderstaande video aan om te zien hoe T-cellen werken; ze "tasten rond als een blinde robot" en nadat ze een superantigeen hebben geraakt, slaan ze een gat in de cel ... en brengen dan een molecuul in dat ervoor zorgt dat de cel explodeert."
Het is een prima balans. Bij het bestrijden van een bacteriële infectie "kan het lichaam gek worden", merkt Nathan op. “Je kunt hoge koorts krijgen die het immuunsysteem uitput. Zo blijven de bacteriën vechten. We hebben ons superantigeen genetisch gemanipuleerd om veiliger te zijn. Het genereert niet zo'n sterke reactie, maar het creëert nog steeds een zeer krachtige immuunreactie."
Bacteriën richten is om een andere reden slim: een deel van hoe tumoren erin slagen de afweer van het lichaam te ontwijken, is door chemicaliën vrij te geven die de immuunrespons verzwakken.
"Alles wat we in de buurt van de tumor doen, wordt problematisch", zegt Nathan. Maar met NAP worden "de tumordodende T-cellen gecreëerd ver van de immuunonderdrukte tumorplaats." Pas dan beginnen ze aan hun reis om de tumoren op te sporen en te vernietigen.
Bovendien, wanneer het immuunsysteem een aan een tumor gebonden superantigeen tegenkomt, wijzigt het de onderdrukkende micro-omgeving rond de tumor zodat de natuurlijke afweer van het lichaam het beter kan doden.
"Dit zorgt voor een natuurlijke, holistische en diepgaande immuunrespons", zegt Nathan.
Herstart het immuunsysteem
Maar het beste moet misschien nog komen.
"Als we dit medicijn op dieren hebben getest, ontdekken we dat zelfs wanneer je probeert om kankers opnieuw in te brengen in, laten we zeggen, een muis die is genezen door de technologie, het niet blijft plakken", zegt Nathan.
“Geen van de muizen die 'opnieuw uitgedaagd' werden, kreeg opnieuw kanker. Het medicijn 'wekt' het immuunsysteem - althans bij muizen - en we hebben geen medicijn meer nodig."
Nathan vergelijkt het met de herstartfunctie op een computer. “Het medicijn herstart het immuunsysteem zodat het kan doen wat het van nature moet doen: de onderdrukkende omgeving verwijderen en zoveel mogelijk tumorcellen doden. Dan kunnen de T-cellen achter meer doelen aan gaan.”
NeoTX's bacteriële coatingbenadering bevindt zich momenteel in een Fase I-studie in Israël en is, op basis van bemoedigende resultaten, begonnen met een Fase 2-studie in de Verenigde Staten met 30 patiënten.
Eén patiënt heeft niet-kleincellige longkanker die was uitgezaaid naar de lever. 'Dat is een doodvonnis, meestal binnen vier maanden,' zegt Nathan. De patiënt ontving het medicijn van NeoTX meer dan tien jaar geleden (voordat het een licentie kreeg van Active Biotech). "Ze leefde 11 jaar en stierf aan iets anders, niet aan haar kanker."
NAP speelt bijzonder goed met checkpointremmers, een ander type kankerbehandeling die tot doel heeft "checkpoints" die door de kanker zijn gecreëerd, die de T-cellen in wezen laten denken dat de tumor een vriend is, aan te tasten.
'Het is als een geheime handdruk in een studentenvereniging,' grapt Nathan.
Als de handdruk bij wijze van spreken zou worden afgeremd, zouden de T-cellen de tumor zien voor wat hij is – niet bepaald een vriend – en zouden ze kunnen aanvallen. Door NAP te combineren met een checkpointremmer "kan ons medicijn meer tumorcellen doden", zegt Nathan.
AstraZeneca-samenwerking
Farmagigant AstraZeneca werkt samen met NeoTX aan de eigen checkpoint-remmertechnologie van de eerste. De hoop is dat patiënten die normaal niet reageren, meer succes zullen hebben bij het terugdringen van hun kankers.
Het ontwikkelen en op de markt brengen van een nieuw medicijn kan tot 15 jaar en vele miljoenen dollars duren. NeoTX heeft tot nu toe ongeveer $ 80 miljoen opgehaald. Nathan is optimistisch dat als NAP de fase 2- en 3-onderzoeken doorstaat, het al in 2027 op de markt kan komen.
Hoewel de technologie tot nu toe is getest op solide long-, slokdarm- en urethrakankertumoren, kunnen patiënten met bloedkanker zoals lymfoom en leukemie er ook van profiteren – met name degenen die in aanmerking komen voor CAR-T, een veelbelovende behandeling waarbij T wordt verwijderd. -cellen van een patiënt, ze gemanipuleerd voor maximaal dodend vermogen in een laboratorium en ze vervolgens opnieuw injecteren.
CAR-T, een vorm van immunotherapie, werkt meestal goed voor bloedkanker, maar slecht voor solide tumoren. Dat is een ander doel van NeoTX: een farmaceutisch complement leveren waarmee CAR-T effectief kan zijn buiten het domein van bloedkanker.
Immunotherapie is een druk veld geworden. "Als je kijkt naar alle bedrijven die proberen een reactie van het immuunsysteem op te wekken, zijn er waarschijnlijk 1.000 die er zijn. Maar voor het specifieke mechanisme dat we proberen, is het nul', merkt Nathan op.
"Een van onze investeerders zei tegen ons: 'Je bent genieën of je bent gek.' Ik antwoordde: 'Waarom denk je dat het het een of het ander is?'”
NeoTX heeft geen gebrek aan genieën. Roger Kornberg, de winnaar van de Nobelprijs voor scheikunde in 2006, is de hoofdwetenschapper van het bedrijf (evenals een langdurige medewerker van Nathan bij zijn eerdere inspanningen).
Michael Levitt en Arieh Warshel, die in 2013 een Nobelprijs voor scheikunde kregen, zijn adviseurs. Dr. Marcel Rozencweig, een medisch oncoloog en 18-jarige veteraan van farmaceutisch bedrijf Bristol Myers Squibb, waar hij hoofd van de wereldwijde oncologie was, is de president van NeoTX.
Onlangs trad het hoofd van de wereldwijde klinische oncologie bij Bayer Pharmaceuticals, Dr. Scott Fields, toe tot NeoTX als Chief Medical Officer.
"Het is uiterst zeldzaam dat iemand zo hoog als Scott Fields de farma zou verlaten om in zo'n klein bedrijf te gaan werken", vertelt Nathan aan ISRAEL21c. "Het is zelfs nog zeldzamer dat hij naar een bedrijf in Israël zou komen."
Kanker gaat helaas niet snel weg. "De gemiddelde persoon ontwikkelt ongeveer vijf kankercellen of prekankercellen per dag", merkt Nathan op.
“Onze lichamen zijn zeer efficiënt in het doden, zodat de meeste mensen niet elke dag een nieuwe kanker krijgen. Ons medicijn zou het speelveld kunnen egaliseren, zodat het lichaam kan doen waarvoor het bedoeld is."
Voor meer informatie, klik hier.
