Onderzoek van Bar-Ilan University onthult eiwit dat bepaalt wanneer het tijd is te gaan slapen

Ter illustratie. Foto Wix

Waarom brengen mensen een derde van hun leven slapend door? Waarom slapen dieren? Gedurende de evolutie is slaap universeel en essentieel gebleven voor alle organismen met een zenuwstelsel, inclusief ongewervelde dieren zoals vliegen, wormen en zelfs kwallen. Waarom dieren slapen ondanks de voortdurende dreiging van roofdieren, en hoe slaap de hersenen en afzonderlijke cellen ten goede komt, blijft een mysterie.

In een nieuwe studie gepubliceerd in het tijdschrift Molecular Cell op 18 november 2021, hebben onderzoekers van de Bar-Ilan University een stap voorwaarts gezet in de richting van het oplossen van dit mysterie door een slaapmechanisme bij zebravissen te ontdekken, met enig ondersteunend bewijs bij muizen.

De studie werd geleid door Prof. Lior Appelbaum, van Bar-Ilan's Goodman Faculty of Life Sciences en Gonda (Goldschmied) Multidisciplinair Brain Research Center, samen met postdoctoraal onderzoeker Dr. David Zada.

Als we wakker zijn, bouwt zich homeostatische slaapdruk (vermoeidheid) op in het lichaam. Deze druk neemt toe naarmate we langer wakker blijven en neemt af tijdens de slaap, tot een dieptepunt na een volledige en goede nachtrust.

Wat zorgt ervoor dat de homeostatische druk zo hoog wordt dat we het gevoel hebben dat we moeten gaan slapen, en wat gebeurt er 's nachts waardoor deze druk zodanig wordt verlaagd dat we klaar zijn om aan een nieuwe dag te beginnen? Tijdens de wakkere uren hoopt DNA-schade zich op in neuronen.

Deze schade kan worden veroorzaakt door verschillende elementen, waaronder UV-licht, neuronale activiteit, straling, oxidatieve stress en enzymatische fouten. Tijdens de slaap- en waakuren corrigeren de reparatiesystemen in elke cel DNA-breuken. DNA-schade in neuronen blijft zich echter ophopen tijdens het wakker zijn, en overmatige DNA-schade in de hersenen kan gevaarlijke niveaus bereiken die moeten worden verminderd. Uit het onderzoek bleek dat een DNA-reparatiesysteem voor slaaprekrutering een efficiënte reparatie bevordert, zodat de dag opnieuw kan beginnen.

In een reeks experimenten probeerden de onderzoekers te bepalen of de opbouw van DNA-schade de "driver" zou kunnen zijn die de homeostatische druk en de daaropvolgende slaaptoestand veroorzaakt. Met behulp van bestraling, farmacologie en optogenetica induceerden ze DNA-schade bij zebravissen om te onderzoeken hoe dit hun slaap beïnvloedt. Met hun absolute transparantie, nachtelijke slaap en een eenvoudig brein dat vergelijkbaar is met mensen, zijn zebravissen een perfect organisme om dit fenomeen te bestuderen.

Naarmate de DNA-schade toenam, nam ook de behoefte aan slaap toe. Het experiment suggereerde dat op een gegeven moment de accumulatie van DNA-schade een maximale drempel bereikte en de slaap (homeostatische) druk zodanig verhoogde dat de drang om te slapen werd geactiveerd en de vis ging slapen. De daaropvolgende slaap vergemakkelijkte DNA-herstel, wat resulteerde in verminderde DNA-schade.

Hoeveel uur slaap is voldoende?

Nadat ze hadden geverifieerd dat geaccumuleerde DNA-schade de kracht is die het slaapproces aandrijft, wilden de onderzoekers graag weten of het mogelijk is om de minimale tijd te bepalen die zebravissen nodig hebben om te slapen om de slaapdruk en DNA-schade te verminderen. Omdat zebravissen, net als mensen, gevoelig zijn voor lichtonderbreking, werd de donkere periode gedurende de nacht geleidelijk verminderd. Na meting van DNA-schade en slaap werd vastgesteld dat zes uur slaap per nacht voldoende is om DNA-schade te verminderen. Verbazingwekkend genoeg was de DNA-schade na minder dan zes uur slaap niet voldoende verminderd en bleven de zebravissen zelfs overdag slapen.

Tijdens de wakkere uren (boven) verhoogt de opeenhoping van DNA-schade in neuronen de vermoeidheid. Het PARP1-eiwit (gele helmen) fungeert als een "antenne" en detecteert en markeert DNA-breuken in cellen, stimuleert de slaap en rekruteert reparatiesystemen (groene en blauwe helmen, onderaan). Tijdens de slaap repareren de DNA-reparatiesystemen de pauzes, waardoor een frisse, nieuwe start van de dag mogelijk is. In rood is de soma (cellichaam), blauw de nucleolus en groen (plaatsen van DNA-schade). Foto Dr. David Zada via BGU.

PARP1 is een "antenne" die kan aangeven dat het tijd is om te slapen

Wat is het mechanisme in de hersenen dat ons vertelt dat we moeten slapen om efficiënt DNA-herstel mogelijk te maken? Het eiwit PARP1, dat deel uitmaakt van het DNA-schadeherstelsysteem, is een van de eersten die snel reageert. PARP1 markeert plaatsen voor DNA-schade in cellen en rekruteert alle relevante systemen om DNA-schade op te ruimen. In overeenstemming met DNA-schade neemt de clustering van PARP1 op DNA-breukplaatsen toe tijdens het wakker zijn en neemt af tijdens de slaap. Door genetische en farmacologische manipulatie onthulde de overexpressie en knockdown van PARP1 niet alleen dat het verhogen van PARP1 de slaap bevorderde, maar ook het slaapafhankelijke herstel verhoogde. Omgekeerd blokkeerde remming van PARP1 het signaal voor herstel van DNA-schade. Als gevolg hiervan waren de vissen zich er niet volledig van bewust dat ze moe waren, niet gingen slapen en er geen DNA-schadeherstel plaatsvond.

Om de bevindingen over zebravissen te versterken, werd de rol van PARP1 bij het reguleren van slaap verder getest op muizen, met behulp van EEG, in samenwerking met Prof. Yuval Nir van de Universiteit van Tel Aviv. Net als bij de zebravis verminderde de remming van PARP1-activiteit de duur en kwaliteit van de niet-snelle oogbewegingsslaap (NREM). "PARP1-routes zijn in staat om de hersenen te signaleren dat ze moeten slapen om DNA-herstel te laten plaatsvinden", zegt prof. Appelbaum.

De puzzel oplossen

In een eerdere studie gebruikten prof. Appelbaum en team 3D time-lapse-beeldvorming om te bepalen dat slaap de chromosoomdynamiek verhoogt. Door het huidige stuk aan de puzzel toe te voegen, verhoogt PARP1 de slaap- en chromosoomdynamiek, wat een efficiënt herstel van DNA-schade die zich tijdens de waakuren heeft opgehoopt, mogelijk maakt. Het DNA-onderhoudsproces is mogelijk niet efficiënt genoeg tijdens de wakkere uren in neuronen en vereist daarom een offlineslaapperiode met verminderde input naar de hersenen om te kunnen plaatsvinden.

Deze laatste bevindingen geven een gedetailleerde beschrijving van de "keten van gebeurtenissen" die slaap op eencellig niveau verklaart. Dit mechanisme kan het verband verklaren tussen slaapstoornissen, veroudering en neurodegeneratieve aandoeningen, zoals Parkinson en Alzheimer. Prof. Appelbaum gelooft dat toekomstig onderzoek zal helpen om deze slaapfunctie toe te passen op andere dieren, variërend van lagere ongewervelde dieren tot, uiteindelijk, mensen.