Het onderzoekteam. Foto via Weizmann Instituut
Van alle schimmels die in het menselijk lichaam leven, is de meest beruchte waarschijnlijk de gist Candida. Deze verre neef van bakkersgist is berucht vanwege het veroorzaken van verschillende soorten spruw die grote overlast kunnen veroorzaken, maar het kan ook leiden tot een invasieve infectie die soms fataal kan zijn.
In een studie die vandaag in Nature Immunology is gepubliceerd, ontdekte een onderzoeksteam van het Weizmann Institute of Science onder leiding van prof. Jakub Abramson een voorheen onbekend verdedigingsmechanisme dat door het immuunsysteem wordt gebruikt bij het bestrijden van Candida-infecties.
Candida is in lage concentraties aanwezig in het lichaam van de meeste gezonde mensen en maakt deel uit van het microbioom - een divers spectrum van microben die vredig in onze darmen en op onze huid leven. Onder normale omstandigheden wordt Candida in toom gehouden door het immuunsysteem, maar het kan af en toe overmatig groeien en het slijmvlies van de mond, de vagina, de huid of andere delen van het lichaam binnendringen. In ernstige gevallen kan het zich verspreiden naar de bloedbaan en van daaruit naar de nieren.
Dergelijke levensbedreigende infecties kunnen optreden wanneer het immuunsysteem van een persoon is verzwakt, bijvoorbeeld door aids of door immunosuppressiva zoals kankerchemotherapie of steroïden. Antibiotica, die veel van de nuttige bacteriën in ons microbioom uitroeien, kan ook lokale of invasieve Candida-uitbarstingen ontketenen door deze gist een oneerlijk voordeel te geven ten opzichte van andere micro-organismen. Daarom krijgen vrouwen bijvoorbeeld soms een vaginale schimmelinfectie na het nemen van antibiotica.
Tot nu toe waren de immuun cellen die de meeste eer kregen voor de verdediging van het lichaam tegen Candida de kleine, ronde lymfocyten van het T-celtype, TH17 genaamd. Deze cellen waren ook degenen die de schuld op zich namen toen deze verdediging faalde.
In de nieuwe studie ontdekte postdoctoraal fellow Dr. Jan Dobeš, in samenwerking met collega's in Abramson's laboratorium op de afdeling Immunologie en Regeneratieve Biologie van Weizmann, dat een krachtige commando-eenheid van TH17-cellen die Candida kan bestrijden niet kan worden gegenereerd zonder cruciale vroege steun van een volledig ander contingent: een subset van zeldzame lymfoedeem cellen die bekend staat als type-3 aangeboren lymfoïde cellen, of ILC3, die een gen tot expressie brengen dat de auto-immuun regulator of Aire wordt genoemd.
De twee groepen cellen behoren tot de twee verschillende takken van het immuunsysteem, die, net als voetpatrouilles en gespecialiseerde eenheden, hun krachten bundelen tegen een gemeenschappelijke vijand. De Aire-ILC3's - onderdeel van de meer oude, aangeboren arm - komen vrijwel onmiddellijk in actie wanneer ze een bedreiging tegenkomen - in dit geval een Candida-infectie. De TH17's behoren tot de meer recente, adaptieve arm van het immuunsysteem, die enkele dagen of zelfs weken nodig heeft om te reageren, maar die een veel meer gerichte en krachtigere aanval lanceert dan de aangeboren.
De wetenschappers ontdekten dat zodra Candida weefsels begint te infecteren, de Aire-ILC3's de gist in zijn geheel opslokken, ze fijnhakken en een deel van de giststukjes op hun oppervlak laten zien. Dat is hoe deze stukjes worden gepresenteerd aan de TH17's, waarvan er een paar meestal op afroep zijn in de lymfeklieren, klaar voor een infectiewaarschuwing. Dit soort presentatie instrueert de gespecialiseerde T-cellen om zich snel te gaan delen, in aantal toenemend van een paar eenzame commando's tot enkele honderden of zelfs duizenden Candida-specifieke strijders, die in staat zijn om de gist op de infectieplaatsen te vernietigen.
"We hebben een voorheen niet-herkend wapen van het immuunsysteem geïdentificeerd dat onmisbaar is voor het orkestreren van een effectieve reactie tegen de schimmelinfectie", zegt Abramson.
Abramson raakte geïntrigeerd door Candida omdat het vaak leidt tot ernstige, chronische infecties bij mensen met een zeldzaam auto-immuun syndroom veroorzaakt door defecten in het Aire-gen. Het laboratorium van Abramson had uitgebreide onderzoeken naar dit gen uitgevoerd, waardoor de rol ervan bij het voorkomen van auto-immuunziekten duidelijk werd. Dat onderzoek, evenals studies door andere wetenschappers, hadden aangetoond dat cellen in de thymus die Aire tot expressie brengen, de zich ontwikkelende T-cellen instrueren om de lichaamseigen weefsels niet aan te vallen. Wanneer Aire defect is, ontvangen T-cellen geen juiste instructies, waardoor wijdverbreide auto-immuniteit ontstaat die grote schade aanricht in meerdere lichaamsorganen. Maar er bleef één puzzel over: waarom zouden patiënten met een Aire-deficiëntie die lijden aan een verwoestend auto-immuun syndroom ook chronische Candida-infecties krijgen?
Terwijl ze probeerden de Aire-puzzel te voltooien, ontdekten Dobe š en collega's dat Aire buiten de thymus ook wordt uitgedrukt in een kleine subset van ILC3's in de lymfeklieren. De onderzoekers hebben vervolgens twee groepen muizen genetisch gemanipuleerd: de ene miste Aire in de thymus en de andere groep miste het in de ILC3's in de lymfeklieren. De eerste groep ontwikkelde auto-immuniteit, maar was in staat om met succes Candida te bestrijden. Daarentegen hadden degenen in de tweede groep, degenen zonder Aire in ILC3's, geen auto-immuniteit, maar waren ze niet in staat om talrijke Candida-specifieke TH17's te genereren. Bijgevolg slaagden ze er niet in om Candida-infecties effectief te elimineren. Met andere woorden, zonder Aire - die ILC3's tot expressie brachten, werden de gespecialiseerde T-cellen die nodig zijn voor de bestrijding van Candida niet in voldoende aantallen geproduceerd.
"We hebben een geheel nieuwe rol gevonden voor Aire, een rol die het speelt in de lymfeklieren - door een mechanisme in werking te stellen dat het aantal Candida-bestrijdende T-cellen verhoogt", legt Dobeš uit.
Deze bevindingen openen nieuwe onderzoeksrichtingen die in de toekomst kunnen helpen bij het ontwikkelen van nieuwe behandelingen voor ernstige Candida en mogelijk voor andere schimmelinfecties. Het nieuw ontdekte mechanisme zou bijvoorbeeld kunnen helpen bij het produceren van grote aantallen Candida-bestrijdende T-cellen voor gebruik bij celtherapie. En als wetenschappers op een dag de signalen identificeren waarmee Aire-ILC3's de proliferatie van T-cellen stimuleren, kunnen deze signalen zelf de basis vormen voor nieuwe therapieën.
