Van links naar rechts de onderzoekers Dr. Avner Leshem, Dr. Alon Savidor en Prof. Eran Elinav. Foto Weizmann Instituut
Als de organen in ons lichaam konden praten, zouden de darmen degenen kunnen zijn die de meest verborgen waarheden over onze levensstijl en gezondheid onthullen. Onderweg zouden hun "bekentenissen" cruciale informatie kunnen leveren voor biomedisch en klinisch onderzoek.
Onderzoekers van het Weizmann Institute of Science hebben nu precies dit soort "stem" aan de darm gegeven. In een studie die vandaag in Cell wordt gepubliceerd, presenteren de wetenschappers een methode die, door het testen van een ontlastingsmonster, gelijktijdig alle eiwitten in de darm kan identificeren - inclusief die uit voedsel, uit het eigen lichaam van de persoon en uit het darmmicrobioom. De methode maakt het daardoor mogelijk om de interacties tussen deze eiwitten met ongekende nauwkeurigheid en resolutie te decoderen.
Het microbioom was het uitgangspunt voor het onderzoek, dat mede werd geleid door Drs. Rafael Valdés-Mas, Avner Leshem en Danping Zheng van het laboratorium van Prof. Eran Elinav , in samenwerking met Dr. Alon Savidor van het Nancy and Stephen Grand Israel National Center for Personalized Medicine. "We wilden verder gaan dan DNA-sequencing, de gebruikelijke methode om het microbioom te bestuderen", zegt Elinav van de afdeling Systems Immunology van Weizmann. "DNA kan ons vertellen welke bacteriën er in de darmen aanwezig zijn en wijzen op hun potentiële activiteit. Bacteriële eiwitten kunnen daarentegen direct onthullen of deze bacteriën actief zijn, welke activiteit ze uitvoeren en hoe hun functie het menselijk lichaam beïnvloedt bij gezondheid en ziekte."
Het identificeren van eiwitten is een uitdaging vanwege hun enorme veelheid, verergerd door overeenkomsten tussen eiwitten van verschillende soorten. De ongeveer 20.000 eiwitvormende genen in het menselijk genoom, bijvoorbeeld, zorgen voor miljoenen eiwitvariaties; het identificeren ervan met behulp van bestaande eiwitdatabases kan ingewikkeld en zeer tijdrovend zijn. De nieuwe methode van het Weizmann Institute pakt deze uitdaging aan, deels door DNA-sequencing en massaspectrometrie te combineren om een kleinere, op de patiënt afgestemde eiwitkaart te genereren.
De methode, genaamd IPHOMED – een afkorting voor Integrated Proteo-genomics of HOst, MicrobiomE and Diet – maakt het mogelijk om de gehele microbioomactiviteit te decoderen door te laten zien welke eiwitten in een ontlastingsmonster afkomstig zijn van welke bacteriestammen en in welke hoeveelheden. Daarnaast identificeert het de eiwitten die door de menselijke darm worden afgescheiden als reactie op signalen van het microbioom. Samen genereren eiwitten uit deze twee bronnen een atlas van de communicatie van het lichaam met het microbioom, bijvoorbeeld tijdens blootstelling aan ziekteverwekkende bacteriën of aan antibiotica.
Met behulp van de methode ontdekten onderzoekers van Weizmann dat de menselijke darm tientallen voorheen onbekende antimicrobiële peptiden kan afscheiden die als natuurlijke antibiotica werken, waardoor sommige bacteriën in het microbioom worden gedood en uiteindelijk de samenstelling ervan wordt gevormd. Deze bevinding kan helpen verklaren waarom de samenstelling van het microbioom van elke persoon uniek is, wat leidt tot verschillen in vatbaarheid voor ziekten.
Toen de onderzoekers dachten dat ze klaar waren met het ontwikkelen van de methode, kon het 97 procent van de eiwitten in elk ontlastingsmonster identificeren, wat een hoog percentage was, maar het falen om de resterende 3 procent consistent te karakteriseren leek verwarrend. Verder onderzoek maakte duidelijk dat deze noch in het microbioom, noch in de lichaamsweefsels ontstonden: ze kwamen uit voedsel.
Deze onthulling suggereerde dat de Weizmann-methode mogelijk zou kunnen voldoen aan een dringende, langdurige behoefte van voedingswetenschap, namelijk het leveren van een niet-invasieve manier om de exacte details van iemands dieet te onthullen.
Om deze uitdaging aan te gaan, creëerde het team een database van eiwitten die in honderden voedingsproducten voorkomen en identificeerde de eiwitten die uniek zijn voor elk voedingsmiddel. Deze ontwikkelingen maakten het mogelijk om met ongekende precisie, uit ontlastingsmonsters, te leren wat mensen hadden gegeten. Bijvoorbeeld, toen de methode werd toegepast op monsters die waren verzameld van twee groepen gezonde vrijwilligers, één in Duitsland en de andere in Israël, identificeerde de methode een vergelijkbaar niveau van tarweconsumptie in beide populaties, maar alleen de Duitse monsters hadden grote hoeveelheden eiwitten van varkensvlees; daarentegen kwamen de meeste vleeseiwitten in de Israëlische monsters van gevogelte.
Foto Weizmann Instituut
In een van de experimenten die het team uitvoerde, werd aan vrijwilligers gevraagd om op bepaalde dagen een wisselend repertoire aan voedingsmiddelen te consumeren, waaronder pinda's. De methode bepaalde niet alleen nauwkeurig wanneer deze voedingsmiddelen werden gegeten, maar was ook zo gevoelig dat het kon wijzen op consumptie van slechts vijf pinda's per dag.
In een ander experiment konden de onderzoekers nauwkeurig veranderingen in het dieet van mensen met gastro-intestinale ziekten bijhouden. In één geval identificeerde de methode correct een kind met een nieuw gediagnosticeerde coeliakie die zijn voorgeschreven glutenvrije dieet niet had gevolgd.
"Onze methode kan worden gebruikt om te bepalen of iemand koosjer eet of dat iemand net zo strikt vegetarisch is als hij of zij beweert te zijn," zegt Elinav met een glimlach. "Maar om even serieus te zijn: de traditionele dieetvolgmethode, zelfrapportage, is notoir onnauwkeurig. Als je nauwkeuriger en gedetailleerder weet wat mensen eten, zelfs als hun maaltijd complex is en uit meerdere ingrediënten bestaat, kun je vaststellen welke van de vele componenten van een maaltijd goed zijn voor de gezondheid en welke problematisch."
Om het gebruik van hun nieuwe methode bij de diagnose en behandeling van ziekten te onderzoeken, pasten de wetenschappers deze toe op ontlastingsmonsters van patiënten met inflammatoire darmziekte, die wordt gekenmerkt door ernstige darmontsteking die wordt beïnvloed door voeding en het microbioom. De analyse van monsters van Israëlische, Duitse en Amerikaanse deelnemers aan het onderzoek maakte het mogelijk om in groot moleculair detail de veranderde interacties tussen de menselijke darm en het darmmicrobioom te decoderen die de oorsprong van deze ziekte vormen. De studie leidde tot de ontdekking van tientallen nieuwe eiwitten die als potentiële toekomstige doelen zouden kunnen dienen voor medicijnen om deze momenteel ongeneeslijke ziekte te behandelen. De onderzoekers identificeerden ook menselijke en bacteriële eiwitten die, samen gebruikt, konden worden ontwikkeld tot nieuwe biomarkers voor het diagnosticeren van het type ziekte, het beoordelen van de ernst ervan en het volgen van de voortgang ervan. Deze nieuwe probes beloven calprotectine, de enige klinisch goedgekeurde biomarker voor inflammatoire darmziekte, te overtreffen.
Bovendien konden de onderzoekers met behulp van een IPHOMED-analyse van het dieet van de patiënten de naleving van voedingstherapieën voor darmziekten kwantificeren en het niveau van hun naleving van dergelijke diëten koppelen aan verbeterde controle van ontstekingen. Bovendien slaagden ze erin hun niet-invasieve methode toe te passen op het detecteren van ziekten in de dunne darm, de lange, dunne buis die bij gezonde mensen de meeste eiwitten uit voedsel opneemt. Omdat de dunne darm notoir moeilijk te visualiseren en te bereiken is, had deze ziekte niet met conventionele middelen kunnen worden opgespoord.
"Samengenomen zijn de eiwitten in de darmen de 'woorden' die ons op een dag in staat zullen stellen om precies te horen wat onze darmen ons vertellen en zo te leren om ze precies de hulp te geven die ze nodig hebben," zegt Elinav. "Dit vermogen zal onderzoekers helpen om gepersonaliseerde nutritionele en medische interventies te bedenken voor een breed scala aan aandoeningen, met name die welke worden beïnvloed door het microbioom, waaronder ontstekingsziekten, metabole ziekten, kwaadaardige ziekten en neurodegeneratieve ziekten."
Comments