Ter illustratie. Screenshot YouTube
In een studie uitgevoerd aan de Universiteit van Tel Aviv werd het eiwit CKAP5 (cytoskelet-geassocieerd eiwit) voor het eerst gebruikt als een therapeutisch doelwit voor op RNA gebaseerde nanodrugs.
Na het identificeren van een genetisch onstabiele mutatie die resistent is tegen zowel chemotherapie als immunotherapie in de weefsels van eierstokkanker, richtten de onderzoekers zich op deze cellen met lipide nanodeeltjes die RNA bevatten om CKAP5 tot zwijgen te brengen - waardoor de cellen instortten en een overlevingspercentage van 80% bereikten in diermodellen. De doorbraak werd bereikt door een TAU-onderzoeksteam onder leiding van prof. Dan Peer van de Shmunis School of Biomedicine and Cancer Research, een wereldwijde pionier in de ontwikkeling van op RNA gebaseerde medicijnen, hoofd van het Laboratory of Precision Nanomedicine en TAU's VP voor R&D ; en door Dr. Sushmita Chatterjee, postdoctoraal student uit India in het lab van prof. Peer, in samenwerking met prof. David Sprinzak van de Wise Faculty of Life Sciences en prof. Ronen Zaidel-Bar van de Sackler Faculty of Medicine. De studie werd gefinancierd door de Rivkin Foundation for Ovarian Cancer Research en de Shmunis Family Foundation. De resultaten zijn gepubliceerd in het toonaangevende wetenschappelijke tijdschrift Science Advances.
"Het eiwit CKAP5 is nooit onderzocht met betrekking tot de strijd tegen kanker, simpelweg omdat er geen bekende manier was om het de mond te snoeren", legt Dr. Chatterjee uit. "De door prof. Peer ontwikkelde lipidenanodeeltjes stelden ons voor het eerst in staat om dit eiwit tot zwijgen te brengen door gerichte toediening van een RNA-medicijn. We hebben bewezen dat CKAP5, een eiwit dat verantwoordelijk is voor de stabiliteit van de cel, tot zwijgen kan worden gebracht, en dat deze procedure instort en vernietigt de hele kankercel."
In de tweede fase van de studie testten de onderzoekers het nieuwe CKAP5-silencing RNA-medicijn op 20 soorten kanker. Sommige kankercellen bleken gevoeliger dan andere voor deze procedure. Kankers met een hoge genetische instabiliteit, die meestal zeer resistent zijn tegen chemotherapie, bleken bijzonder gevoelig te zijn voor het tot zwijgen brengen van CKAP5.
"Alle kankercellen zijn genetisch onstabiel", zegt dr. Chatterjee. "Anders zouden ze gezond zijn, niet kanker. Er zijn echter verschillende niveaus van genetische instabiliteit. We ontdekten dat kankercellen die onstabieler zijn, ook meer worden aangetast door schade aan CKAP5. Ons medicijn dreef ze tot het uiterste, en in wezen vernietigden hun structuur. Ons idee was om de eigenschap van genetische instabiliteit om te zetten in een bedreiging voor deze cellen, door RNA te gebruiken om het gebrekkige eiwit het zwijgen op te leggen. We toonden voor het eerst aan dat CKAP5 kan worden gebruikt om kankercellen te doden, en observeerden vervolgens het biologisch mechanisme dat ervoor zorgt dat de kankercellen instorten bij afwezigheid van het eiwit."
Uitgerust met deze inzichten testten de onderzoekers het nieuwe medicijn in een diermodel voor eierstokkanker, waarbij ze een overlevingspercentage van 80% bereikten.
"We kozen voor eierstokkanker omdat het een goed doelwit is", legt prof. Peer uit. "Hoewel deze vorm van kanker zeer resistent is tegen zowel chemotherapie als immunotherapie, is ze erg gevoelig voor het tot zwijgen brengen van CKAP5. Benadrukt moet worden dat het CKAP5-eiwit een nieuw doelwit is in de strijd tegen kanker. Het richten op celdeling is niet nieuw, maar het gebruik van RNA gericht op eiwitten waaruit het skelet van de cel (cytoskelet) bestaat – dit is een nieuwe benadering en een nieuw doelwit dat verder moet worden onderzocht. Als onderzoekers zijn we betrokken bij zoiets als een dominospel: we zoeken altijd naar het ene stuk in de structuur van de kanker die zo belangrijk is, dat als we hem eruit trekken, de hele cel instort. CKAP5 is zo'n dominosteen en we werken al aan meer toepassingen, dit keer bij bloedkanker."
