Ter illustratie. Screenshot YouTube
Een onderzoeksgroep van de Sackler Faculteit der Geneeskunde en de Sagol School of Neuroscience aan de Universiteit van Tel Aviv hebben voor het eerst het biologische mechanisme ontdekt dat zenuwvernietiging veroorzaakt bij de neurodegeneratieve ziekte ALS.
De baanbrekende studie, geleid door prof. Eran Perlson en de promovendi Topaz Altman en Ariel Ionescu, suggereert dat het beloop van deze dodelijke ziekte in een vroeg stadium kan worden vertraagd en zelfs omgekeerd. Het werd uitgevoerd in samenwerking met Dr. Amir Dori, directeur van de kliniek voor neuromusculaire ziekten in het Sheba Medical Center. De resultaten van het onderzoek zijn gepubliceerd in het prestigieuze tijdschrift Nature Communication.
ALS is het meest voorkomende type motorneuronziekte en veroorzaakt verlamming en spieratrofie. Eén op de 400 mensen zal de ziekte hebben, en toch is er geen effectieve remedie. ALS-patiënten verliezen geleidelijk hun vermogen om hun vrijwillige spierbewegingen te beheersen, wat leidt tot volledige verlamming en uiteindelijk het vermogen om onafhankelijk te ademen. De gemiddelde levensverwachting van ALS-patiënten is momenteel slechts ongeveer drie jaar.
"Tot op de dag van vandaag is het onduidelijk wat de ziekte veroorzaakt", legt prof. Perlson uit. "Slechts ongeveer 10% van de patiënten heeft een familiale achtergrond met bekende genetische mutaties, maar de overige 90% is een mysterie. De verlamming veroorzaakt door de ziekte is het gevolg van schade aan de motorneuronen, wat leidt tot de degeneratie zenuwuiteinden en tot het verlies van spierinnervatie. Dit leidt vervolgens tot degeneratie van de zenuw en de dood van motorneuronen in het ruggenmerg, maar tot nu toe konden we het fundamentele biologische mechanisme niet begrijpen dat de aanvankelijke schade achter deze vicieuze cascade veroorzaakt".
Om het mysterie op te lossen, concentreerden de onderzoekers van de Universiteit van Tel Aviv zich op een eiwit genaamd TDP-43, waarvan in eerdere studies was aangetoond dat het zich in ongebruikelijke hoeveelheden en lokalisatie in de hersenen van ongeveer 95% van alle ALS-patiënten ophoopt.
Prof. Perlson en zijn team onthulden een nieuw biologisch verband tussen de accumulatie van het eiwit en de degeneratie van de synapsen tussen de motorneuronuiteinden en de spieren, de zogenaamde neuromusculaire verbindingen, die neurale commando's vertalen in fysieke bewegingen.
In spierbiopten van ALS-patiënten ontdekten de onderzoekers dat het giftige eiwit zich ook ophoopt in de nabijheid van deze neuromusculaire verbindingen tijdens de vroege stadia van de ziekte en voordat patiënten ernstige symptomen ontwikkelen. In een reeks experimenten uitgevoerd door de onderzoekers, zowel in cellen van ALS-patiënten als in genetisch gemodificeerde modeldieren, ontdekten ze dat de ophoping van het TDP-43-eiwit in de neuromusculaire junctie het vermogen om lokaal eiwitten te synthetiseren die essentieel zijn voor mitochondriale activiteit, wat de kracht biedt van fundamentele cellulaire processen. De disfunctie van mitochondriën in zenuwuiteinden leidt tot verstoring van de neuromusculaire junctie en uiteindelijk tot de dood van de motorneuronen.
"Het is belangrijk om eerst de ruimtelijke complexiteit van motorneuronen te begrijpen", zegt prof. Perlson.
"De motorneuronen bevinden zich in het ruggenmerg en moeten elke spier in het lichaam bereiken om het te kunnen bedienen. Je kunt je bijvoorbeeld voorstellen dat een verlengkabel uit het ruggenmerg komt en de spieren in de kleine teen bereikt in onze voet. Deze verlengingen kunnen bij volwassenen wel een meter lang zijn en worden axonen genoemd.
In eerdere studies hebben we aangetoond dat motorneuron-axonen een verhoogde hoeveelheid energie nodig hebben om deze complexe organisatie in stand te houden, vooral in de meest afgelegen delen, de neuromusculaire knooppunten. In onze huidige studie hebben we ons gericht op een pathologische verandering in TDP-43-eiwit die plaatsvindt in deze axonen en op neuromusculaire knooppunten. In een normaal motorneuron wordt dit eiwit voornamelijk in de kern gevonden.
We toonden aan dat bij ALS dit eiwit verlaat de kern en hoopt zich op door de hele cel en in het bijzonder in de neuromusculaire junctie. Aangezien de functie van motorneuronen afhangt van deze neuromusculaire juncties die zich aan het verre uiteinde van de "extensi on kabel", realiseerden we ons dat deze bevinding van cruciaal belang zou kunnen zijn. We ontdekten dat de ophopingen gevormd door het TDP-43-eiwit in neuromusculaire verbindingen RNA-moleculen opsluiten en de synthese van essentiële eiwitten voor de mitochondriale functie verhinderen.
Mitochondriën zijn organellen die in cellen worden aangetroffen en zijn de belangrijkste energieleveranciers voor tal van cellulaire processen, waaronder neurale transmissie. De condensatie van TDP-43-eiwit in neuromusculaire knooppunten resulteert in een ernstige uitputting van energie, verhindert mitochondriaal herstel en leidt bijgevolg tot de verstoring van deze knooppunten, degeneratie van de gehele 'verlengkabel' en tot de dood van motorneuronen in het ruggenmerg.”
Om hun bevindingen te bevestigen, besloten de onderzoekers van de Universiteit van Tel Aviv om een experimenteel molecuul te gebruiken dat onlangs door een groep onderzoekers uit de VS is gepubliceerd en voor een ander doel is ontwikkeld - het verbeteren van neurale regeneratie na letsel door de demontage van eiwitcondensaten in neurale extensies.
De onderzoekers bewezen dat dit molecuul ook de axonale TDP-43-eiwitcondensaten in cellen van ALS-patiënten kon demonteren, en dat dit proces het vermogen om essentiële eiwitten te produceren verbeterde, de mitochondriale activiteit verbeterde en degeneratie van de neuromusculaire junctie verhinderde. Bovendien toonden de onderzoekers in de modeldieren aan dat door het omkeren van de accumulatie van TDP-43 in zenuwen en neuromusculaire juncties herstel van gedegenereerde neuromusculaire juncties mogelijk was - en dat de zieke modeldieren bijna volledig konden rehabiliteren.
"Op het moment dat we de demontage van TDP-43-eiwitcondensaten induceerden, werd het vermogen van de zenuwen om eiwitten te produceren hersteld, met name de synthese van eiwitten die essentieel zijn voor mitochondriale activiteit. Dit alles maakte het voor de zenuwen mogelijk om te regenereren", vat prof. Perlson samen.
"We waren in staat om te bewijzen, zowel door farmacologische als genetische middelen, dat motorische zenuwen kunnen regenereren - en dat patiënten hoop kunnen hebben. In feite hebben we het basismechanisme gevonden, evenals de eiwitten verantwoordelijk voor de verstoring van de zenuwen van de spieren en voor hun degeneratie.
Deze ontdekking kan leiden tot de ontwikkeling van nieuwe therapieën die ofwel de TDP-43-eiwitcondensaten kunnen oplossen of de productie van eiwitten die essentieel zijn voor de mitochondriale functie kunnen verhogen, en daardoor de zenuwcellen kunnen genezen voordat de onomkeerbare schade in het ruggenmerg optreedt. We pakken het probleem aan de andere kant aan - in de neuromusculaire verbinding. En als we in de toekomst vroeg genoeg kunnen diagnosticeren en ingrijpen, is het misschien mogelijk om de destructieve degeneratie in de spieren van ALS-patiënten te remmen".
De studie is een internationale samenwerking met vooraanstaande wetenschappers uit Duitsland, Frankrijk, Engeland en de VS, met de hulp van Tal Gardus Perry en Amjad Ibraheem van het laboratorium van prof. Perlson.
