Foto Weizmann Institute of Science
Fagen, virussen die bacteriën aanvallen, hebben een kop en een staart. De kop bevat het genetische materiaal van de fage en de staart wordt gebruikt om een potentiële gastheer te identificeren, dat wil zeggen een bacteriële cel waarin het dit materiaal kan injecteren.
Zodra de injectie is voltooid, kaapt de fage de cellulaire machinerie van de bacterie en dwingt deze om nieuwe kopieën van zichzelf te produceren, die uiteindelijk de cel laten barsten en andere bacteriën in de kolonie infecteren.
In een nieuwe studie die vandaag in Nature wordt gepubliceerd, onthullen onderzoekers van het Weizmann Institute of Science een bacterieel immuunsysteem dat het plan van de fagen dwarsboomt door een klein eiwitmolecuul aan hun staarten te bevestigen. De componenten van dit nieuwe immuunsysteem lijken qua structuur op een menselijk immuniteitsmechanisme en ze kunnen helpen onthullen hoe dit mechanisme werkt en hoe ons eigen immuunsysteem is geëvolueerd.
De eerste antifaagverdedigingsmechanismen in bacteriën werden ontdekt in de jaren 60, maar tot voor kort waren er slechts een handvol van dergelijke mechanismen bekend. De bekendste hiervan is CRISPR-Cas9, waarvan de ontdekking leidde tot een revolutie in genbewerking. De laatste jaren is er echter een golf van nieuwe bevindingen op dit gebied geweest, wat heeft geleid tot de ontdekking van meer dan 150 nieuwe bacteriële immuunsystemen met verschillende werkingswijzen. Veel van deze systemen werden geïdentificeerd met behulp van een methode die is ontwikkeld door Prof. Rotem Sorek van de afdeling Moleculaire Genetica van Weizmann.
De methode van Sorek is gebaseerd op een opvallend eenvoudig principe: genen die betrokken zijn bij bacteriële immuunmechanismen, neigen ernaar om samen te klonteren in het bacteriële genoom, in gebieden die bekend staan als 'verdedigingseilanden'. Onderzoekers kunnen daarom nieuwe immuunsystemen ontdekken door genen met onbekende functie te onderzoeken die zich dicht bij bekende verdedigingseilanden bevinden. 'In veel van onze studies hebben we componenten van bacteriële immuunsystemen herkend die we kenden van uitgebreid bestudeerde menselijke immuunmechanismen,' legt Sorek uit. 'Dit suggereert dat de evolutionaire bron van een groot deel van ons aangeboren immuunsysteem afkomstig is van bacteriën. Onze nieuwe studie biedt verdere ondersteuning voor dit idee.'
Ubiquitine op de schouders van reuzen
In de jaren 70 ontdekten wetenschappers een cellulair controlesysteem dat in staat was de structuur en rol van eiwitten te veranderen, evenals hun levensduur, door er een klein eiwit genaamd ubiquitine aan te hechten. Sinds de ontdekking van ubiquitine – waarvoor professoren Aaron Ciechanover, Avram Hershko en Irwin Rose in 2004 de Nobelprijs voor Scheikunde ontvingen – hebben andere wetenschappers veel vergelijkbare systemen onthuld, waarin enzymen verschillende kleine eiwitten aan het doelwiteiwit hechten en zo het lot ervan veranderen.
In de nieuwe studie ontdekten onderzoekers onder leiding van Dr. Jens Hör van het laboratorium van Sorek een nieuw bacterieel immuunsysteem dat een ubiquitine-achtig eiwit bevat met een structuur die lijkt op die van ISG15, een van de meer mysterieuze eiwitten in het menselijke immuunsysteem. ISG15 speelt een rol in de verdediging tegen verschillende virussen, zoals influenza en HIV, maar hoe het zijn taak uitvoert, is niet helemaal duidelijk.
Hör en collega's ontdekten dat, in tegenstelling tot andere bacteriële immuunsystemen, het systeem dat ze ontdekten, virussen niet tegenhield om de cel te kapen en duplicaten van zichzelf te creëren: bacteriën die dit immuunsysteem codeerden, stierven na infectie en produceerden nieuwe virale nakomelingen. Maar deze virussen waren 'steriel', wat betekent dat ze geen extra bacteriën konden infecteren, wat de onderzoekers tot de conclusie bracht dat het nieuwe immuunsysteem op de een of andere manier in staat is om te voorkomen dat het virus zich verspreidt naar andere cellen in de kolonie.
Om te begrijpen hoe de gedupliceerde virussen hun vermogen om andere cellen te infecteren verliezen en welke rol het nieuwe bacteriële immuunsysteem hierin speelt, bundelde Soreks onderzoeksteam de krachten met Dr. Sharon Wolf, hoofd van de Electron Microscopy Unit in Weizmanns Chemical Research Support Department. De onderzoekers labelden het ubiquitine-achtige eiwit in het hart van het nieuwe immuunsysteem met gouddeeltjes die duidelijk zichtbaar zijn onder de microscoop.
Toen ze naar de afbeeldingen van gedupliceerde fagen keken, waren ze verbijsterd: het gelabelde eiwit bevond zich aan het einde van de virale staart, waardoor de fagen hun staarten niet konden gebruiken om nieuwe bacteriële cellen te lokaliseren en te infecteren. De onderzoekers geloven dat dit nieuwe immuunsysteem in staat is om de driedimensionale structuur van de virale staart te herkennen, waardoor het systeem effectief kan werken tegen een grote verscheidenheid aan fagen, zolang ze staarten hebben met een vergelijkbare structuur.
"We hopen dat onze ontdekking in bacteriën onderzoekers die het menselijk immuunsysteem bestuderen zal inspireren om te onderzoeken of een soortgelijk principe van toepassing is op het menselijke immuun proteïne ISG15. Virussen die mensen aanvallen, hebben misschien geen staart, maar het is mogelijk dat menselijke verdedigingen ook werken door een belangrijk structureel proteïne van het virus te verstoren", zegt Sorek. "Het immuunsysteem dat we in deze studie hebben onderzocht, is slechts een van de vele systemen die ubiquitine-achtige proteïnen bevatten die we in het bacteriële genoom hebben geïdentificeerd. Nu moet nog blijken hoe die andere systemen hun oude vijanden, de virussen, bestrijden."
Prof. Rotem Sorek is hoofd van het Knell Family Center for Microbiology. Zijn onderzoek wordt ondersteund door het Dr. Barry Sherman Institute for Medicinal Chemistry en door de André Deloro Prize for Scientific Research.
Comentarios