Foto National Cancer Institute via Unsplash
In een nieuwe studie van de Universiteit van Tel Aviv, gepubliceerd in het tijdschrift Nature Cancer, identificeerden en karakteriseerden de onderzoekers een nieuw mechanisme dat de vorming van hersenmetastasen vergemakkelijkt en ontdekten ze dat het aantasten van dit mechanisme de ontwikkeling van hersenmetastasen bij muizen aanzienlijk verminderde.
Het onderzoek werd geleid door prof. Neta Erez, hoofd van het laboratorium voor de biologie van tumoren van de afdeling Pathologie van de medische faculteit van Sackler, en leden van haar team: Omer Adler, Yael Zeit en Noam Cohen, in samenwerking met Prof. Shlomit Yust Katz van Rabin Medical Center (Beilinson Hospital) en Prof. Tobias Pukrop van Regensburg Hospital, Duitsland. De studie werd ondersteund door de Melanoma Research Alliance (MRA), het Cancer Biology Research Center aan de Universiteit van Tel Aviv, het Personalised Medicine Program van de Israel Science Foundation (ISF IPMP) en de German Cancer Research Foundation (DFG).
Hersenmetastasen zijn een van de dodelijkste vormen van uitzaaiing van kanker. Ze komen 2-10 keer vaker voor dan tumoren van het centrale zenuwstelsel (CZS). Ondanks de vooruitgang die de afgelopen jaren is geboekt bij de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor melanoom en borstkanker, blijven hersenmetastasen zeer dodelijk met ernstige overlevingspercentages van in veel gevallen minder dan een jaar. De incidentie van hersenmetastasen neemt de laatste jaren toe, waarschijnlijk als gevolg van verbeteringen in diagnostische methoden en voortschrijdende behandeling van metastasen in andere organen. Daarom is het dringend nodig om betere therapeutische strategieën voor hersenmetastasen te ontwikkelen.
In deze nieuwe studie van de Universiteit van Tel Aviv laten de onderzoekers zien dat Lipocalin-2 (LCN2) een sleutelfactor is bij het opwekken van neuro-inflammatie in de hersenen. Bovendien ontdekten de onderzoekers dat hoge LCN2-waarden in de bloed- en hersenmetastasen van patiënten van verschillende soorten kanker geassocieerd zijn met ziekteprogressie en verminderde overleving. LCN2 is een uitgescheiden eiwit dat functioneert in het aangeboren immuunsysteem en werd oorspronkelijk ontdekt vanwege zijn vermogen om ijzermoleculen te binden en als onderdeel van het ontstekingsproces bij het bestrijden van bacteriële infecties. LCN2 wordt geproduceerd door een grote verscheidenheid aan cellen en er is aangetoond dat het betrokken is bij meerdere kanker gerelateerde processen.
Prof. Neta Erez zegt: "Onze bevindingen onthullen een voorheen onbekend mechanisme, gemedieerd door LCN2, dat een centrale rol onthult voor de wederzijdse interacties tussen immuuncellen die naar de hersenen worden gerekruteerd (granulocyten) en hersengliacellen (astrocyten) bij het bevorderen van ontsteking en in de vorming van hersenmetastasen. De bevindingen stellen LCN2 vast als een nieuwe prognostische marker en een potentieel therapeutisch doelwit."
In de studie gebruikten de onderzoekers modellen van hersenmetastasen van melanoom en borstkanker in een poging om het mechanisme te onthullen waarmee neuro-inflammatie wordt geactiveerd in de metastatische nis in de hersenen.
Prof. Erez voegt toe: "We laten zien dat signalen die vanuit de primaire tumor in het bloed worden uitgescheiden, pro-inflammatoire activering van astrocyten in de hersenen stimuleren. De astrocyten bevorderen de rekrutering van ontstekingscellen uit het beenmerg (granulocyten) naar de hersenen, en ze worden op hun beurt een belangrijke bron van signalering door LCN2. We hebben het belang van LCN2 voor de ontwikkeling van metastasen aangetoond door de expressie ervan bij muizen genetisch te remmen, wat resulteerde in een significante afname van neuro-inflammatie en verminderde hersenmetastasen. Bovendien, in bloed- en weefselmonsters van patiënten met hersenmetastasen van drie soorten kanker, waren LCN2-waarden in het bloed gecorreleerd met ziekteprogressie en met kortere overleving, wat LCN2 positioneert als een potentiële prognostische marker voor hersenmetastasen."
Prof. Erez: "We analyseerden de LCN2-eiwitniveaus in het bloed en de cerebrospinale vloeistof (CSF) van muizen met hersenmetastasen, en ontdekten dat de LCN2-niveaus sterk toenamen bij muizen met melanoom en borstkanker-metastasen in vergelijking met gezonde muizen. Belangrijk: een toename in bloed ging LCN2 vooraf aan de detectie van hersenmetastasen door MRI.Bovendien ontwikkelden de muizen waarin LCN2-niveaus zeer hoog waren later hersenmetastasen, waardoor LCN2 verder werd gevestigd als een voorspellende marker voor hersenmetastasen."
De onderzoekers onderzochten ook of LCN2 verhoogd is in het bloed van melanoompatiënten op het moment van de eerste diagnose, en of het een prognostische factor kan zijn. De bevindingen gaven aan dat patiënten met melanoom significant hogere niveaus van LCN2 in hun bloed hadden in vergelijking met monsters van gezonde individuen. Opvallend was dat patiënten die hersenmetastasen ontwikkelden significant hogere niveaus van LCN2 vertoonden zelfs vóór de diagnose van de metastasen, en hoge niveaus van LCN2 in het bloed correleerden met een slechtere overleving.
Prof. Erez vat samen: "We hebben een nieuw mechanisme geïdentificeerd waarin LCN2 de communicatie bemiddelt tussen immuuncellen van het beenmerg en ondersteunende cellen in de hersenen, ontstekingsmechanismen activeert en zo de progressie van uitgezaaide ziekte in de hersenen helpt, en heeft de importantie aangetoond. De functionele en prognostische aspecten van LCN2 die we hebben geïdentificeerd in hersenmetastasen in muismodellen en bij kankerpatiënten, suggereren dat het richten op LCN2 een effectieve therapeutische strategie kan zijn om herhaling van hersenmetastasen te vertragen of te voorkomen."
