israelnieuws tags israelnieuws
top of page
  • Foto van schrijverJoop Soesan

Weizmann Inst.: mutaties in de BRCA-genen leiden tot cellulaire "assistenten" bij alvleesklierkanker


Van links naar rechts onderzoekers Coral Halperin, Dr. Ruth Scherz-Shouval en Aviad Ben-Shmuel. Foto Weizmann Instituut


Pesten kan helaas besmettelijk zijn. Dat geldt niet alleen op school of op de speelplaats, maar ook in de cellenbuurt.


Daarom concentreerde een team van onderzoekers onder leiding van Dr. Ruth Scherz-Shouval van het Weizmann Institute of Science zich in een nieuwe studie niet alleen op het "pestende" gedrag van de kankercellen, maar ook op de schadelijke effecten ervan op de cellen in de omgeving van de tumor.


Deze niet-kwaadaardige cellen kunnen het lichaam helpen kanker te bestrijden, maar soms ondermijnen ze deze strijd en worden ze medewerkers van de kankercellen. In de studie onthullen de wetenschappers hoe mutaties in de BRCAgenen, berucht om hun rol bij borst- en eierstokkanker, hebben een nadelige invloed op een belangrijke subset van cellen in de micro-omgeving van pancreaskanker, waardoor de immuunrespons tegen kanker van het lichaam wordt aangetast.


De BRCA -genen spelen in hun normale vorm een ​​belangrijke rol in cellulaire mechanismen die beschadigd DNA herstellen, maar sommige mensen worden geboren met een BRCA -gen dat kleine veranderingen (mutaties) bevat die de functie ervan verstoren. Hoewel deze mutaties – die vooral veel voorkomen bij Asjkenazische joden – het meest bekend zijn bij vrouwen die een preventieve screening op borst- en eierstokkanker ondergaan, is aangetoond dat ze ook bij mannen het risico op kanker verhogen, inclusief tumoren van de alvleesklier en prostaat. Toch blijft het bewustzijn van dit risico en het testpercentage voor BRCA - mutaties laag bij mannen.


De onderzoekers voerden de nieuwe studie uit naar pancreas ductaal adenocarcinoom, een veel voorkomende en bijzonder agressieve vorm van alvleesklierkanker die nog grotendeels ongeneeslijk is. Slechts 10 procent van degenen bij wie de diagnose is gesteld, overleeft meer dan vijf jaar na de diagnose. Eerdere studies hadden aangetoond dat kankercellen bij deze maligniteit erin slagen de structuur en functie van bepaalde cellen, fibroblasten genaamd, in hun micro-omgeving opnieuw te bedraden en zelfs te veranderen. Fibroblasten, die de steigers vormen die cellen op hun plaats houden, zijn basiscomponenten van elk orgaan in ons lichaam. Bij alvleesklierkanker kunnen ze tot 90 procent van het tumorweefsel uitmaken. Zodra deze cellen zijn overgestoken naar de kant van de kanker, worden ze opnieuw geprogrammeerd in verschillende subpopulaties van met kanker geassocieerde fibroblasten. Echter,BRCA -genen leiden tot verschillende soorten herprogrammering van fibroblasten.


In een poging het antwoord te vinden, hebben onderzoekers - onder leiding van Drs. Lee Shaashua, Aviad Ben-Shmuel en Meirav Pevsner-Fischer van de groep van Scherz-Shouval in de afdeling Biomoleculaire Wetenschappen van Weizmann - probeerden vast te stellen of BRCA - mutaties een uniek negatief effect hebben op de fibroblasten in de tumormicro-omgeving van alvleesklierkanker. In samenwerking met het Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York gebruikten ze innovatieve onderzoeksmethoden om fibroblasten in alvleeskliertumormonsters met kankercellen met en zonder BRCA- mutaties in kaart te brengen en te vergelijken.


De wetenschappers ontdekten dat deze twee soorten tumoren significante verschillen hadden in de samenstelling van hun fibroblast-subpopulaties. Ze ontdekten met name dat alvleeskliertumoren met BRCA -mutaties een relatief grote subpopulatie van bepaalde fibroblasten bevatten – die met het eiwit clusterine. Dit chaperonne-eiwit, dat andere cellulaire eiwitten helpt goed te functioneren, bleek in eerdere studies bij te dragen aan de ontwikkeling van alvleesklierkankertumoren.


Vervolgens hebben de onderzoekers met behulp van celkweek en muismodellen van kanker een BRCA -gen in kankercellen tot zwijgen gebracht, om het door mutatie veroorzaakte verlies van zijn functie na te bootsen. Deze experimenten onthulden hoe BRCA -mutaties een verandering teweegbrengen in de samenstelling van aangrenzende fibroblasten, ook al hebben de fibroblasten zelf niet de mutatie. Het bleek dat de boosdoener, verantwoordelijk voor het verhoogde aandeel van clusterine tot expressie brengende fibroblasten, het HSF1-eiwit is. In gezonde cellen wordt dit eiwit geactiveerd als reactie op stress; in eerdere onderzoeken, waaronder die uitgevoerd in het laboratorium van Scherz-Shouval, bleek het een rol te spelen bij het veranderen van fibroblasten in kanker ondersteunende cellen.


Collageenvezels afgezet door fibroblasten in de micro-omgeving van de tumor, bekeken onder een microscoop. De vezels vormen een geordend patroon in tumoren met een ongemuteerd BRCA-gen (boven); in tumoren van patiënten met BRCA-mutaties (onder) is de collageenstructuur daarentegen verstoord. Foto via Weizmann Instituut


In verdere experimenten ontdekten de onderzoekers dat BRCA- uitschakeling in kankercellen een verschuiving veroorzaakte in de functie van aangrenzende fibroblasten, waardoor ze de T-cellen van het immuunsysteem begonnen te onderdrukken. De onderzoekers identificeerden ook een structurele verandering in de vezels geproduceerd door de fibroblasten: in tumoren met een actief, niet-gemuteerd BRCA -gen genereerden fibroblasten taaie vezels die een dicht netwerk vormden, terwijl in tumoren zonder BRCA - activiteit fibroblasten vertakte en zachtere vezels produceerden.


Deze bevindingen suggereren dat bij alvleeskliertumoren met BRCA -mutaties de werking van fibroblasten als producenten van vezels voor de intercellulaire omgeving aanzienlijk is verminderd. In plaats daarvan werken ze als onderdrukkers van de immuunrespons en dragen zo bij aan de ontwikkeling van kwaadaardige tumoren.


Op weg naar nieuwe therapieën

Alle cellen van ons lichaam werken volgens dezelfde genetische code, maar deze code komt op een totaal andere manier tot uiting in verschillende celtypen, weefsels en organen. De verschillen tussen de verschillende cellen van het lichaam zijn het gevolg van veranderingen en toevoegingen van modificaties aan het DNA. De wijzigingen functioneren als leestekens waardoor de cel de code correct kan lezen en dienovereenkomstig eiwitten kan produceren. Deze markeringen bepalen bijvoorbeeld of de productie van een bepaald eiwit moet worden verhoogd (misschien vergelijkbaar met de rol van een uitroepteken) of dat een bepaald gen überhaupt moet worden gelezen. Dergelijke veranderingen en toevoegingen aan het DNA worden nauwkeurig bestudeerd in een veld dat epigenetica wordt genoemd (Grieks voor "boven genetica").


Wetenschappers van het Weizmann Institute hebben ontdekt hoe mutaties in de BRCA-genen, die vooral veel voorkomen bij Asjkenazische joden, leiden tot rekrutering van cellulaire "assistenten" bij alvleesklierkanker

Je bent hier

Home > Thema's > Life Sciences > Misdadigers in de mobiele buurt

Deel

Labels

Biomoleculaire WetenschappenRuth Scherz-ShouvalBorstkankerTherapieën tegen kankerOverleven van kankercellenGenetica van kanker

Pesten kan helaas besmettelijk zijn. Dat geldt niet alleen op school of op de speelplaats, maar ook in de cellenbuurt. Daarom concentreerde een team van onderzoekers onder leiding van Dr. Ruth Scherz-Shouval van het Weizmann Institute of Science zich in een nieuwe studie niet alleen op het "pestende" gedrag van de kankercellen, maar ook op de schadelijke effecten ervan op de cellen in de omgeving van de tumor. micro-omgeving. Deze niet-kwaadaardige cellen kunnen het lichaam helpen kanker te bestrijden, maar soms ondermijnen ze deze strijd en worden ze medewerkers van de kankercellen. In de studie onthullen de wetenschappers hoe mutaties in de BRCAgenen, berucht om hun rol bij borst- en eierstokkanker, hebben een nadelige invloed op een belangrijke subset van cellen in de micro-omgeving van pancreaskanker, waardoor de immuunrespons tegen kanker van het lichaam wordt aangetast.


De BRCA -genen spelen in hun normale vorm een ​​belangrijke rol in cellulaire mechanismen die beschadigd DNA herstellen, maar sommige mensen worden geboren met een BRCA -gen dat kleine veranderingen (mutaties) bevat die de functie ervan verstoren. Hoewel deze mutaties – die vooral veel voorkomen bij Asjkenazische joden – het meest bekend zijn bij vrouwen die een preventieve screening op borst- en eierstokkanker ondergaan, is aangetoond dat ze ook bij mannen het risico op kanker verhogen, inclusief tumoren van de alvleesklier en prostaat. Toch blijft het bewustzijn van dit risico en het testpercentage voor BRCA - mutaties laag bij mannen.



(lr) Coral Halperin, Dr. Ruth Scherz-Shouval en Aviad Ben-Shmuel



De onderzoekers voerden de nieuwe studie uit naar pancreas ductaal adenocarcinoom, een veel voorkomende en bijzonder agressieve vorm van alvleesklierkanker die nog grotendeels ongeneeslijk is. Slechts 10 procent van degenen bij wie de diagnose is gesteld, overleeft meer dan vijf jaar na de diagnose. Eerdere studies hadden aangetoond dat kankercellen bij deze maligniteit erin slagen de structuur en functie van bepaalde cellen, fibroblasten genaamd, in hun micro-omgeving opnieuw te bedraden en zelfs te veranderen. Fibroblasten, die de steigers vormen die cellen op hun plaats houden, zijn basiscomponenten van elk orgaan in ons lichaam. Bij alvleesklierkanker kunnen ze tot 90 procent van het tumorweefsel uitmaken. Zodra deze cellen zijn overgestoken naar de kant van de kanker, worden ze opnieuw geprogrammeerd in verschillende subpopulaties van met kanker geassocieerde fibroblasten. Echter,BRCA -genen leiden tot verschillende soorten herprogrammering van fibroblasten.


In een poging het antwoord te vinden, hebben onderzoekers - onder leiding van Drs. Lee Shaashua, Aviad Ben-Shmuel en Meirav Pevsner-Fischer van de groep van Scherz-Shouval in de afdeling Biomoleculaire Wetenschappen van Weizmann - probeerden vast te stellen of BRCA - mutaties een uniek negatief effect hebben op de fibroblasten in de tumormicro-omgeving van alvleesklierkanker. In samenwerking met het Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York gebruikten ze innovatieve onderzoeksmethoden om fibroblasten in alvleeskliertumormonsters met kankercellen met en zonder BRCA- mutaties in kaart te brengen en te vergelijken.


Hoewel deze mutaties het meest bekend zijn bij vrouwen die preventief worden gescreend op borst- en eierstokkanker, is aangetoond dat ze ook bij mannen het risico op kanker verhogen.

De wetenschappers ontdekten dat deze twee soorten tumoren significante verschillen hadden in de samenstelling van hun fibroblast-subpopulaties. Ze ontdekten met name dat alvleeskliertumoren met BRCA -mutaties een relatief grote subpopulatie van bepaalde fibroblasten bevatten – die met het eiwit clusterine. Dit chaperonne-eiwit, dat andere cellulaire eiwitten helpt goed te functioneren, bleek in eerdere studies bij te dragen aan de ontwikkeling van alvleesklierkankertumoren.


Vervolgens hebben de onderzoekers met behulp van celkweek en muismodellen van kanker een BRCA -gen in kankercellen tot zwijgen gebracht, om het door mutatie veroorzaakte verlies van zijn functie na te bootsen. Deze experimenten onthulden hoe BRCA -mutaties een verandering teweegbrengen in de samenstelling van aangrenzende fibroblasten, ook al hebben de fibroblasten zelf niet de mutatie. Het bleek dat de boosdoener, verantwoordelijk voor het verhoogde aandeel van clusterine tot expressie brengende fibroblasten, het HSF1-eiwit is. In gezonde cellen wordt dit eiwit geactiveerd als reactie op stress; in eerdere onderzoeken, waaronder die uitgevoerd in het laboratorium van Scherz-Shouval, bleek het een rol te spelen bij het veranderen van fibroblasten in kankerondersteunende cellen.



Collageenvezels afgezet door fibroblasten in de micro-omgeving van de tumor, bekeken onder een microscoop. De vezels vormen een geordend patroon in tumoren met een ongemuteerd BRCA-gen (boven); in tumoren van patiënten met BRCA-mutaties (onder) is de collageenstructuur daarentegen verstoord



In verdere experimenten ontdekten de onderzoekers dat BRCA- uitschakeling in kankercellen een verschuiving veroorzaakte in de functie van aangrenzende fibroblasten, waardoor ze de T-cellen van het immuunsysteem begonnen te onderdrukken. De onderzoekers identificeerden ook een structurele verandering in de vezels geproduceerd door de fibroblasten: in tumoren met een actief, niet-gemuteerd BRCA -gen genereerden fibroblasten taaie vezels die een dicht netwerk vormden, terwijl in tumoren zonder BRCA - activiteit fibroblasten vertakte en zachtere vezels produceerden.


Deze bevindingen suggereren dat bij alvleeskliertumoren met BRCA -mutaties de werking van fibroblasten als producenten van vezels voor de intercellulaire omgeving aanzienlijk is verminderd. In plaats daarvan werken ze als onderdrukkers van de immuunrespons en dragen zo bij aan de ontwikkeling van kwaadaardige tumoren.


Op weg naar nieuwe therapieën

Alle cellen van ons lichaam werken volgens dezelfde genetische code, maar deze code komt op een totaal andere manier tot uiting in verschillende celtypen, weefsels en organen. De verschillen tussen de verschillende cellen van het lichaam zijn het gevolg van veranderingen en toevoegingen van modificaties aan het DNA. De wijzigingen functioneren als leestekens waardoor de cel de code correct kan lezen en dienovereenkomstig eiwitten kan produceren. Deze markeringen bepalen bijvoorbeeld of de productie van een bepaald eiwit moet worden verhoogd (misschien vergelijkbaar met de rol van een uitroepteken) of dat een bepaald gen überhaupt moet worden gelezen. Dergelijke veranderingen en toevoegingen aan het DNA worden nauwkeurig bestudeerd in een veld dat epigenetica wordt genoemd (Grieks voor "boven genetica").


De verschillen tussen de verschillende cellen van het lichaam zijn het gevolg van veranderingen en toevoegingen van modificaties aan het DNA. De wijzigingen werken als leestekens waardoor de cel de code correct kan lezen

In een andere studiedoor het laboratorium van Scherz-Shouval, concentreerden de wetenschappers zich op een bijkomend aspect van de omzetting van fibroblasten in "pestkoppen": epigenetische mechanismen die door kankercellen worden gebruikt voor de herbedrading van fibroblasten. In deze studie, geleid door Coral Halperin van het laboratorium van Scherz-Shouval, in samenwerking met Dr. Joschka Hey van het laboratorium van prof. Christoph Plass in het Duitse Centrum voor


Kankeronderzoek (DKFZ), toonde het team in muismodellen van borstkanker aan dat kanker cellen induceren epigenetische veranderingen in normale fibroblasten. Als gevolg hiervan veranderen deze fibroblasten, in tegenstelling tot wat er in gezond weefsel gebeurt, hun expressie van bepaalde genen en produceren ze kankerondersteunende eiwitten. De onderzoekers vonden ook een correlatie tussen deze veranderingen en een verhoging van de niveaus van een eiwit genaamd RUNX1: de productie ervan nam ook toe in fibroblasten van kankerpatiënten,


"De behandeling van kanker heeft de afgelopen jaren een revolutie teweeggebracht met de introductie van immunotherapie - medicijnen die het immuunsysteem rekruteren in een gerichte aanval op kankercellen", zegt Scherz-Shouval. "Hopelijk kan de kennis die wij en andere onderzoekers hebben verzameld - inclusief de identificatie van immuunrespons-onderdrukkende fibroblast-subtypen en van de eiwitten die betrokken zijn bij het veranderen van fibroblasten in kankerpromotors - worden aangewend voor het ontwikkelen van nieuwe medicijnen. Dergelijke medicijnen zouden, naast immunotherapeutische behandelingen, niet alleen effectief gericht zijn op kankercellen, maar ook op hun medewerkers."












































57 weergaven0 opmerkingen
bottom of page
israelnieuws