Weizmann Instituut: 'Er is een nieuwe hypothese over uw hypofyse'

(lr) Prof. Gil Levkowitz, Dr. Dena Leshkowitz, Prof. Ido Amit en Qiyu Chen. Foto Weizmann Institute

Onderzoek van het Weizmann Instituut daagt een oud dogma uit over de embryonale oorsprong van de hypofyse en kan leiden tot nieuwe inzichten in groeihormoondeficiëntie en andere hypofyseaandoeningen.

Een onverwachte observatie heeft ertoe geleid dat onderzoekers van het Weizmann Institute of Science een 200 jaar oude doctrine over de embryonale oorsprong van de hypofyse ter discussie hebben gesteld.

Gelegen aan de basis van de hersenen, speelt dit orgaan ter grootte van een erwt, ook bekend als de hypofyse, een centrale rol bij het in stand houden van de lichaamsstofwisseling. Het is een interface tussen de hersenen en het bloed en kan worden omschreven als het controlecentrum van het endocriene systeem, dat hormonen in de bloedbaan afgeeft. De bevindingen van de nieuwe studie , uitgevoerd in het laboratorium van prof. Gil Levkowitz op de afdelingen Moleculaire Celbiologie en Moleculaire Neurowetenschappen van Weizmann, kunnen ons begrip van de wisselwerking tussen verschillende cellen in de hypofyse verbeteren en een nieuw licht werpen op de aandoeningen van de klier.

De structuur van de hypofyse, die twee afzonderlijke lobben bevat die verschillende fysiologische functies vervullen, is gedurende de hele evolutie sterk bewaard gebleven, wat betekent dat de hypofyse van vissen, muizen en mensen grotendeels op elkaar lijken. Jarenlang hadden onderzoekers grote belangstelling voor een fundamentele vraag: waar ontstaan ​​de twee kwabben tijdens de embryonale ontwikkeling?

Het vroege embryo bestaat uit drie primaire cellagen, waaruit uiteindelijk het hele lichaam ontstaat: het endoderm (de binnenste laag), het mesoderm (middelste laag) en het ectoderm (buitenste laag). Tot nu toe was de algemeen aanvaarde opvatting dat de cellen waaruit elk van de twee lobben van de hypofyse bestaat, afkomstig waren uit afzonderlijke embryonale onderafdelingen van het ectoderm. Men dacht dat de frontale of voorkwab, die zes belangrijke hormonen vrijgeeft – waaronder de schildklierstimulerende hormonen en de groeihormonen – uitsluitend afkomstig was van de buitenste weefsellaag van het vroege embryo, het orale ectoderm. Men dacht dat de achterste kwab, die twee belangrijke van de hersenen afkomstige hormonen afgeeft – oxytocine, een regulator van voortplanting en gedrag, en vasopressine, die verschillende aspecten van de lichaamsvochtbalans regelt – afkomstig was van het neurale ectoderm, een weefsel dat uiteindelijk ook het ectoderm vormt. zenuwstelsel. Deze onderverdeling werd voor het eerst geïntroduceerd in 1838 door Martin H. Rathke, een baanbrekende Duitse embryoloog, en kreeg steun van latere studies.

Maar toen promovendus Qiyu Chen besloot Rathke's theorie over de oorsprong van de hypofyse opnieuw te bekijken, merkte ze iets op dat tegengesteld was aan de verwachting. Door gebruik te maken van nieuwe genetische en beeldvormingsmethoden die eerdere onderzoekers niet hadden, kon Chen verschillende cellen in het ectodermale weefsel van een zebravisembryo labelen en visueel nagaan wat er met de nakomelingen van deze cellen gebeurde toen het embryo zijn volwassen vorm aannam en de hypofyse zich vormde. In overeenstemming met het heersende dogma verwachtte ze dat de frontale kwab van de hypofyse van de vis alleen cellen zou bevatten met genetische labels van het orale ectoderm van het vroege embryo, en de achterkwab van het neurale ectoderm van het embryo. In plaats daarvan ontdekte ze dat sommige cellen in de frontale kwab afstammelingen waren van het neurale ectoderm van het embryo.

“Deze bevinding was in tegenspraak met het idee dat de twee delen van de hypofyse een geheel verschillende oorsprong hebben”, zegt Levkowitz. "Er waren aanwijzingen in onderzoek van andere wetenschappers dat deze oorsprong mogelijk gemengd was, maar vóór ons onderzoek had niemand het rokende wapen geproduceerd."

Het door het team van Levkowitz geleverde smoking gun bestond uit cellen van een specifiek type die oplichtten in de 'verkeerde' hypofysekwab. De onderzoekers konden deze aan het licht brengen door de genetische traceringsstudies van Chen in het zich ontwikkelende embryo te combineren met single-cell transcriptomics, een geavanceerde techniek die ze toepasten in samenwerking met het laboratorium van prof. Ido Amit van de afdeling Systems Immunology van Weizmann. Zo konden de wetenschappers de precieze moleculaire samenstelling van individuele cellen ontrafelen en hun ontwikkeling volgen.

Afbeelding van de hypofyse van de zebravis, die de diverse celpopulaties onthult: astrogliale hypofyse (paars) en twee verschillende soorten hormoonproducerende cellen (rood en groen). Foto Weizmann Institute

Vervolgens ontdekten ze dat een soortgelijke, niet-gepubliceerde bevinding met betrekking tot de gemengde oorsprong van hypofysekwabcellen was gedaan bij muizen in het Francis Crick Institute in Londen. De hoofdonderzoeker van dat onderzoek, Dr. Karine Rizzoti, was bezig met het labelen van cellen in het neurale ectoderm van muizenembryo's. Toen ze later ontdekte dat de nakomelingen van sommige van die cellen werden gedetecteerd in de frontale kwab van de hypofyse van de muis, was ze aanvankelijk sceptisch over haar resultaten. “We vertelden haar dat we soortgelijke waarnemingen hadden gedaan met behulp van vis”, zegt Levkowitz, die Rizzoti uitnodigde om met zijn team aan dit project samen te werken. “We besloten onze krachten te bundelen om sterker te staan, met twee soorten”, legt hij uit.

Door de exacte moleculaire kenmerken van de belangrijkste celtypen in de hypofyse te identificeren, leidde het project ook tot een aanvullende bevinding: voorheen onbekende overspraak tussen verschillende cellen die tot de voorste en achterste delen van de klier behoren. De onderzoekers ontdekten dat bepaalde cellen in de achterkwab, pituicyten genaamd, de ontwikkeling van hormoonproducerende cellen in de frontaalkwab beïnvloeden. Het was bekend dat de hypofyten, een subtype van de astroglia – stervormige cellen van het zenuwstelsel – de afgifte van oxytocine- en vasopressinehormonen uit de achterkwab van de hypofyse vergemakkelijken. “Onze bevinding was een verrassing: naast hun eerder bekende functie spelen hypofyten een rol bij de ontwikkeling van de frontale hypofyse”, zegt Chen.

“We weten veel over de anatomie van de hypofyse, maar er valt nog veel te leren over de genetische samenstelling ervan”, zegt Levkowitz. “Het begrijpen van deze samenstelling in verschillende cellen, hoe deze tot stand komt in de vroege embryonale ontwikkeling en hoe de verschillende celtypen elkaar beïnvloeden, kan ons helpen erachter te komen wat er misgaat bij verschillende ziekten waarbij de hypofyse betrokken is. Deze omvatten kanker en bepaalde kinderziekten, zoals aangeboren groeihormoondeficiëntie. In feite ontstaat dit laatste tekort door mutaties in een gen dat de beslissing van vroege embryonale ectodermale cellen om hormoonproducerende cellen van de hypofysevoorkwab te worden, beïnvloedt.”

Levkowitz wijst erop dat het dogma met betrekking tot de afzonderlijke oorsprong van de twee kwabben van de hypofyse voor het grootste deel nog steeds correct is. “Onze ontdekking dat een klein deel van de hormoonproducerende cellen in de frontale kwab afkomstig zijn uit een ander deel van het embryonale weefsel dan eerder werd gedacht, zou echter nieuwe manieren kunnen openen om storingen in de hypofyse te onderzoeken.”

Chen legt Chen uit: “Stel bijvoorbeeld dat je 100 groeihormooncellen hebt. Vijfennegentig komen uit het orale ectoderm, zoals algemeen werd aangenomen, maar nu blijkt verrassend genoeg dat vijf ervan een neurale oorsprong hebben. Alle 100 cellen geven hetzelfde hormoon af, maar misschien doen ze dat als reactie op verschillende fysiologische eisen. Het leren van de exacte aard van deze signalen zou in de toekomst kunnen leiden tot verbeterde manieren om hormonale tekorten te corrigeren – door zich te richten op specifieke hypofysecellen en tegelijkertijd ongewenste effecten op vitale endocriene functies van de hypofyse te vermijden.”

Ook deelnamen aan het onderzoek waren Dr. Dena Leshkowitz van Weizmann's Life Sciences Core Facilities Department; Dr. Hanjie Li van de afdeling Systeemimmunologie van Weizmann; en Dr. Andreas van Impel en Prof. Stefan Schulte-Merker van de Universiteit van Münster, Münster, Duitsland.