Van links naar rechts: Dr. Sofi Yado, Prof. Benny Geiger, Dr. Shlomit Reich-Zeliger en Rawan Zoabi. Foto Weizmann Instituut
Een nieuwe aanpak van het Weizmann Instituut belooft de kankerimmunotherapie te verbeteren; het verhoogt de proliferatiesnelheid van immuuncellen die zich richten op kanker, terwijl hun vermogen om kankercellen te doden behouden blijft.
Cellulaire immunotherapie, een toonaangevende vorm van kankerbehandeling, schakelt de "krijgers" van ons immuunsysteem, onze T-cellen, in in de strijd tegen kanker. Tijdens de voorbereidingen voor de behandeling nemen artsen een monster T-cellen van de patiënt en activeren ze om ze snel te laten delen en een enorm leger van kanker-dodende cellen te vormen dat vervolgens weer in de patiënt wordt geïnjecteerd.
Hoewel er een enorm potentieel is om het immuunsysteem in te schakelen in de strijd tegen kanker, is het succespercentage van dergelijke behandelingen tot nu toe beperkt. Een van de redenen is dat na weken van versnelde deling de "krijger T-cellen" weliswaar talrijk zijn, maar vaak raken ze uitgeput en neemt hun dodende kracht af. Onderzoekers van het laboratorium van Prof. Benny Geiger van de afdeling Immunologie en Regeneratieve Biologie van het Weizmann Institute of Science hebben een nieuwe aanpak ontwikkeld die een toename van T-celproliferatie induceert, terwijl het dodende vermogen van de cellen behouden blijft of zelfs wordt verbeterd.
Geiger begon dit onderzoek ongeveer 10 jaar geleden, samen met zijn collega Prof. Nir Friedman die in 2021 overleed. Samen met Dr. Shimrit Adutler-Lieber creëerden ze een "synthetische immuunniche" - een kunstmatige moleculaire omgeving bestaande uit twee eiwitten die ze zorgvuldig hadden geselecteerd op basis van inspiratie van het natuurlijke immuunsysteem - die ervoor zorgde dat de kanker-dodende cellen die in deze omgeving groeiden zich sneller voortplantten, maar hun dodende vermogens behielden en zelfs verbeterden. Om de toepassing van hun bevindingen voor mogelijk gebruik in de medische praktijk te bevorderen, bleven Geiger en Friedman de moleculaire mechanismen onderzoeken die verantwoordelijk zijn voor de unieke eigenschappen van hun synthetische immuunniche.
In een nieuwe studie, onlangs gepubliceerd in het Journal for Immunotherapy of Cancer (JITC) , onderzochten de onderzoekers twee verschillende methoden om T-cellen te activeren – met en zonder de aanwezigheid van de synthetische immuunniche – en deden ontdekkingen die belangrijke gevolgen kunnen hebben voor de toekomst van cellulaire immunotherapie. Ook deelnamen aan de studie, die werd geleid door Dr. Sofi Yado van Geigers groep, waren Rawan Zoabi (ook van Geigers groep), Dr. Shlomit Reich-Zeliger van Friedmans groep en Dr. Bareket Dassa van Weizmanns Life Sciences Core Facilities Department.
"Nir en ik waren dit project begonnen op basis van onze gedeelde interesse in de invloed van de tumoromgeving op cellulaire activiteit", legt Geiger uit. "Nir's bijdrage was enorm, waaronder het ontwikkelen en toepassen van computationele methoden en modellen om het gedrag van individuele T-cellen te traceren, terwijl mijn lab veel ervaring had opgedaan in het karakteriseren van de interactie tussen levende cellen en hun omgeving. Toen we begonnen, probeerden we het juiste 'recept' te vinden voor de immuunniche en besloten we op zoek te gaan naar een specifieke combinatie van natuurlijke immuunsysteemproteïnen die, wanneer geïntroduceerd in de synthetische niche, de prestaties van de T-cellen zouden verbeteren en mogelijk de effectiviteit van cellulaire immunotherapie zouden vergroten.
De overleden Prof. Nir Friedman. Foto Weizmann Instituut
“In ons eerste onderzoek slaagden we erin om een niche van dit soort te ontwikkelen, maar de moleculaire mechanismen die het binnen de immuuncellen activeerde, bleven een mysterie. De huidige studie gaat over processen die plaatsvinden in T-cellen na hun ontmoeting met de synthetische niche. Het biedt inzicht in belangrijke moleculaire processen die de balans reguleren tussen de proliferatie van killer T-cellen en hun vermogen om de doelwitkankercellen effectief te doden.”
Killer T-cellen beschermen het lichaam door het scannen van “cellulaire identiteitskaarten”, of eiwitten die op celmembranen voorkomen, waardoor ze externe indringers of interne vijanden zoals kankercellen kunnen identificeren en doden. Om te kunnen reageren op de niche, moeten de T-cellen eerst worden geactiveerd. In deze nieuwe studie vergeleken de wetenschappers een “specifieke” activering van de T-cellen, uitgevoerd door blootstelling aan een eiwit afkomstig van het oppervlak van kankercellen, met een “niet-specifieke” activering van de T-cellen, die werd uitgevoerd door middel van antilichamen die zich binden aan de receptoren van deze cellen.
De onderzoekers ontdekten dat de delingssnelheid van muizen-T-cellen die een niet-specifieke activering ondergingen, significant lager was dan die van cellen die een specifieke activering ondergingen. De immuunniche verbeterde de situatie, zodat op het hoogtepunt van de post-activatiefase de populatie T-cellen drie tot vijf keer toenam in vergelijking met T-cellen die geen vergelijkbare nichebehandeling hadden ondergaan. Het was dus duidelijk dat de immuunniche inderdaad bijdraagt aan een hogere expansiesnelheid, maar het effect van de nichestimulatie op de dodende kracht van de cellen bleef onduidelijk.
Bij het onderzoeken van dit probleem merkten de wetenschappers op dat elke activeringsmethode een ander functioneel tijdsvenster had waarin de T-cellen die aan de immuunniche werden blootgesteld, zowel sneller prolifereerden als een hoog niveau van letaliteit behielden. Deze tijdsvensters kunnen belangrijk zijn voor het selecteren van het optimale moment om de cellen te oogsten die worden gebruikt bij de behandeling van kanker.
Om een kwantitatieve meting te krijgen van de dodende kracht van de cellen, documenteerden de onderzoekers de strijd tussen de "krijgers" van het immuunsysteem en de kankercellen, met behulp van time-lapse video's die met een microscoop op specifieke intervallen waren gemaakt. Ze merkten op dat tijdens de eerste fase de dodende kracht van de cellen die niet-specifiek werden geactiveerd en langzamer prolifereerden, groter was dan die van cellen die specifiek waren geactiveerd, een bevinding die suggereerde dat er een omgekeerde relatie was tussen snelle deling van T-cellen en hun vermogen om kankercellen effectief te doden.
Vier dagen na de stimulatie begon de synthetische immuunniche echter het tegenovergestelde effect te hebben op cellen die met beide methoden werden geactiveerd. Specifiek geactiveerde cellen – die hun dodende kracht ongeveer vier dagen na activering verliezen, vanwege de uitputting die wordt toegeschreven aan hun snelle delingssnelheid – kwamen uit de niche met hun dodende kracht intact. De wetenschappers besloten daarom dat voor specifiek geactiveerde T-cellen de vierde dag het optimale venster is, waarin de cellen niet alleen snel delen, maar ook hun verhoogde dodende kracht behouden.
Daarentegen hebben niet-specifiek geactiveerde cellen de neiging om zich in de eerste paar dagen na activering langzaam te delen, terwijl ze een hoge dodende capaciteit behouden; de niche moedigde hen echter aan om veel sneller te delen, wat leidde tot tijdelijk verlies van hun dodende capaciteit. Het optimale venster voor deze niche-behandelde cellen was, nogal verrassend, zeven dagen na de eerste activering, toen hun proliferatie maximaal was en hun dodende potentie volledig was hersteld, nadat ze tijdelijk waren onderdrukt tijdens de snelle delingsfase. Dit betekende dat zowel de opbrengst van T-cellen als hun dodende capaciteit op de zevende dag bijzonder hoog waren.
Vervolgens onderzochten de onderzoekers de moleculaire mechanismen waarmee de immuunniche de wisselwerking tussen delingssnelheid en het dodend vermogen van de cellen beïnvloedde tijdens de verschillende optimale tijdsvensters. Een van hun ontdekkingen was dat gedurende de "onderdrukte periode" op dag vier tot en met zes, de cellen die werden gestimuleerd door de immuunniche onverwacht hoge niveaus van cellulaire componenten behielden die geassocieerd werden met het dodend mechanisme, wat suggereert dat het dodend systeem er nog steeds was, zij het uitgeschakeld. Alleen op dag zeven, toen de opbrengst van de cellen maximaal was, vond er een scherpe daling plaats in de expressie van cellulaire uitputtingscomponenten en werd het dodend vermogen van de cellen hersteld. De specifiek geactiveerde cellen vertoonden daarentegen een uitgebreide prominentie van celcomponenten die geassocieerd werden met het dodend mechanisme op hun effectieve tijdsvenster van dag vier.
Het Weizmann-team nam patent op de synthetische immuunniche, die tot nu toe voornamelijk is getest in experimenten met muizen. Vervolgens startten ze gezamenlijke studies met onderzoekers van Israëlische ziekenhuizen en de medische industrie, in de hoop een soortgelijk systeem voor menselijke cellen te onderzoeken. De afgelopen maanden zijn ze, dankzij de gegevens die ze in hun vervolgstudies verzamelden, een samenwerking gestart met het MD Anderson Cancer Center in Houston, Texas, om de haalbaarheid van het gebruik van het systeem bij de behandeling van patiënten te onderzoeken.
Dr. Bareket Dassa. Foto Weizmann Instituut
"Behandeling op basis van cellulaire immunotherapie heeft veelbelovende resultaten opgeleverd en biedt een groot potentieel voor de strijd tegen kanker", zegt Geiger. "Maar de brede toepasbaarheid en effectiviteit ervan moeten nog verder worden versterkt, deels vanwege de noodzaak om de juiste balans te vinden tussen het aantal cellen dat beschikbaar is voor behandeling en hun dodende kracht. De immuunniche die we hebben ontwikkeld, kan beide aanzienlijk vergroten. Als het effectief blijkt bij het verbeteren van kankerimmunotherapie voor mensen, kan het nieuwe horizonten bieden voor patiënten die momenteel geen effectieve behandelingsopties hebben."
Comments